Özgün Araştırma

Yoğun Bakım Kliniklerinde Yatan Hastalardan İzole Edilen Gram-Negatif Basillerin Değerlendirilmesi

10.4274/tybd.15238

  • Muhammet Emin Naldan
  • Mehmet Veysel Coşkun
  • Onur Ünal
  • Ömer Karaşahin
  • Mete Koray Vural

(Kabul Tarihi: 12.07.2017) (Gönderim Tarihi: 02.06.2017) Turk J Intense Care 2017; 15 (3): 117-123

Amaç: Hastanede yatan hastalar için önemli mortalite ve morbidite nedeni olan nosokomiyal enfeksiyonların önemli bir bölümü yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) yatan hastalardan kaynaklanmaktadır. Bu nedenle YBÜ’lerdeki enfeksiyonların tedavisinin planlanmasında enfeksiyon etkeni olan mikroorganizmaların tanımlanması ve bu mikroorganizmaların antibiyotik direnç durumlarının takip edilmesi doğru ve başarılı bir tedavi yaklaşımı için büyük önem taşımaktadır. Bu amaçla planlanan çalışmamızda Erzurum Bölge Eğitim ve Araştırma Hastanesi YBÜ’de yatan hastalardan enfeksiyon etkeni olarak izole edilen Gram-negatif basiller (GNB) değerlendirilmiştir.
Gereç ve Yöntem: Çalışmada Ocak 2015-Ocak 2016 tarihleri arasında YBÜ’de yatan hastalardan enfeksiyon şüphesi ile alınmış olan klinik örneklerden izole edilen ve klinik olarak anlamlı olduğu kabul edilmiş olan 327 GNB değerlendirilmiştir. Üreme saptanan örneklerden izole edilen mikroorganizmaların tiplendirilmesi ve antibiyogramlarının yapılması için konvansiyonel yöntemler ve Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi [gerek duyulduğunda Vitek 2 (Biomerioux, France)] kullanılmıştır. Antibiyotik duyarlılıkları EUCAST kriterlerine göre yorumlanmıştır.
Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 327 GNB’in 218’i nonfermentatif, 109’u Enterobacteriaceae spp. idi. En sık izole edilen mikroorganizmalar sırasıyla Acinetobacter baumannii ve Klebsiella pneumoniae olarak gözlendi. Mikroorganizmalar en sık sırasıyla solunum yolu örnekleri ve kan kültürlerinden izole edildi. A. baumannii ve Pseudomonas aeruginosa suşlarının tamamı kolistine duyarlı olarak gözlendi. Stenotrophomonas maltophilia suşlarında trimetoprim-sulfametoksazol direncine rastlanmadı. K. pneumoniae ve Escherichia coli için en düşük direnç amikasine karşı en yüksek direnç ise ampisilin/sulbaktama karşı tespit edilirken, Enterobacter spp. için en düşük direnç karbapenemlerde, en yüksek direnç ise sefuroksime karşı tespit edildi.
Sonuç: Bu sonuçlar dirençli GNB kaynaklı enfeksiyonların YBÜ’de çok ciddi bir problem olarak devam ettiğini göstermekte ve bu enfeksiyonların önlenmesi için ampirik antibiyotik seçimlerinin güncellenerek takip edilmesi gerekliliğini vurgulamaktadır.

Anahtar Kelimeler: Gram-negatif basil,enfeksiyon,yoğun bakım ünitesi

Giriş

Gram-negatif basiller (GNB) hastanede yatmakta olan hastalarda sıklıkla sepsis, pnömoni, üriner sistem enfeksiyonu ve post operatif enfeksiyonlara neden olan ajanlardır (1,2). Tüm dünyada GNB’lerde artış gösteren antibiyotik direnci ciddi bir halk sağlığı problemi oluşturmasının yanı sıra hastanede yatmakta olan hastalarda yatış süresini uzatmakta, tedavi masrafları ile birlikte mortalite ve morbiditeyi arttırmaktadır (3-5). Bu sorunlar hastanelerde dirençli enfeksiyon etkenlerinin en sık izole edildiği yoğun bakım ünitelerinde (YBÜ) daha belirgin bir şekilde karşımıza çıkmaktadır.

Yapılan çalışmalar YBÜ’de yatan hastalardaki enfeksiyonların yönetiminde uygun ampirik antibiyotik tedavisi seçiminin mortaliteyi azaltmakla birlikte hastaların YBÜ’de geçirdikleri zamanı kısalttığını göstermiştir (6,7). Uygun ampirik antibiyotik tedavi seçimi için ise her sağlık merkezi için enfeksiyon etkeni olarak izole edilen mikroorganizmaların direnç paternlerini bilmek büyük bir önem taşımaktadır.

Bu amaçla planlanan çalışmamızda hastenemiz YBÜ’de yatmakta olan hastalardan bir yıllık süre içerisinde enfeksiyon etkeni olarak izole edilen GNB değerlendirilerek hastanemizdeki YBÜ’de uygulanacak ampirik antibiyotik tedavisinde uygun tedavi protokollerinin oluşturulmasına katkıda bulunmak hedeflenmiştir.


Gereç ve Yöntem

Çalışmada Ocak 2015-Ocak 2016 tarihleri arasında YBÜ’lerinde yatan 294 hastadan enfeksiyon şüphesi ile alınmış olan 1933 klinik örnekten izole edilen ve klinik olarak anlamlı olduğu kabul edilmiş olan 327 GNB retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Aynı hastaya ait, aynı klinik örnekten izole edilen, tekrarlayan sonuçlar çalışma kapsamı dışında bırakılmıştır. Çalışma için Erzurum Bölge Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nden 06.11.2017 tarihli etik kurul onayı alınmıştır (onay no: BEAH KAEK 2017/12-90).

Klinik örnekler kan, idrar, solunum yolu [bronkoalveolar lavaj (BAL), trakeal aspirat, balgam], deri ve yumuşak doku (yara yeri, yanık, cerrahi alan enfeksiyonu), kateter, beyin omurilik sıvısı (BOS) olarak sınıflandırılmıştır. Alınan kan kültürleri BACTEC otomatize kan kültürü sisteminde (Becton Dickinson; USA) inkübe edildikten sonra üreme olması durumunda değerlendirmeye alınmıştır. Diğer örnekler %5 koyun kanlı agar, eozin-metilen blue agar ve gerektiğinde çikolatamsı ve Sabouraud dekstroz agar besiyerlerine ekilmiştir. Üreme saptanan örneklerden izole edilen GNB üreme özellikleri, Gram boyama, oksidaz testi ve biyokimyasal testlerin (Triple sugar iron agar, Simmon’s sitrat agar, Christensen üre agar, hareket besiyeri ve indol besiyerlerindeki reaksiyonlar) ardından gerek duyulduğunda otomatize sistem (Vitek 2, Biomerioux, France) ile identifiye edilmiştir. Üreme saptanan örneklerden izole edilen GNB’nin antibiyogramlarının yapılması için disk içerikleri ve zon çapları EUCAST önerileri doğrultusunda güncellenmiş Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile ve Vitek® 2 otomatize sistemi kullanılmış ve sonuçlar EUCAST sınır değerlerine göre yorumlanmıştır (8).


Bulgular

Hastanemizdeki yenidoğan, çocuk ve erişkin hastalara hizmet veren YBÜ’de yatan 294 hastadan bir yıllık süreç içerisinde klinik mikrobiyoloji laboratuvarına gönderilen 1933 klinik örnekten enfeksiyon etkeni olarak izole edilen 327 GNB değerlendirilmiştir. Bu izolatların %40,9’u (n=134) anestezi YBÜ ve %28,4’ü (n=93) dahili YBÜ’lerinde (palyatif ünite, göğüs hastalıkları, nöroloji, koroner) yatmakta olan hastalardan elde edilmiştir. İzolatların elde edildikleri YBÜ’lerine göre dağılımı Tablo 1’de özetlenmiştir.

İzolatların %44’ü (n=144) solunum yolu (95 endotrakeal aspirat, 20 BAL, 28 balgam), %16,8’i (n=55) kan, 55’i (%16,8) deri ve yumuşak doku (27 cerrahi alan, 16 yanık yeri, 7 yara yeri sürüntüsü) %10,7’si (n=35) kateter, %10’u (n=33) idrar ve %1,5’i (n=5) BOS örneğinden elde edilmiştir. İzolatların elde edildikleri klinik örneklere göre dağılımı Tablo 2’de özetlenmiştir.

Çalışmaya dahil edilen 327 GNB’nin 218’inin (%66,6) non-fermentatif, 109’unun (%33,4) Enterobacteriaceae spp. olduğu görülmüştür. En sık izole edilen mikroorganizmaların sırasıyla tüm izolatların %50,4’ünü (n=165) oluşturan Acinetobacter baumannii ve %15,5’ini oluşturan (n=51) Klebsiella pneumoniae olduğu tespit edilmiştir. A. baumannii ve Pseudomonas aeruginosa suşlarının tamamı kolistine duyarlı olarak gözlenmiştir. Stenotrophomonas maltophilia suşlarında trimetoprim-sulfametoksazol (TMP-SXT) direncine rastlanmamıştır. K. pneumoniae ve Escherichia coli için en düşük direnç amikasine karşı en yüksek direnç ise ampisilin/sulbaktama karşı gözlenirken, Enterobacter spp. için en düşük direnç karbapenemlerde, en yüksek direnç ise sefuroksime karşı tespit edilmiştir. İzolatların antibiyotik direnç oranları Tablo 3 ve Tablo 4’te özetlenmiştir.


Tartışma

Yatan hastalarda antimikrobiyallerin uzun süreli, yaygın ve kontrolsüz kullanımı dirençli mikroorganizmalarla oluşan enfeksiyonlara zemin hazırlamaktadır. YBÜ genel durum bozukluğu nedeniyle uzun süreli yatışların yanı sıra invazif girişimlerin ve sağlık personeli ile hasta temasının fazla olmasından dolayı dirençli enfeksiyon etkenlerinin en sık izole edildiği servislerdir (1,9). Hem yurt içinde hem de yurt dışında yapılan birçok çalışma YBÜ’de dirençli enfeksiyon kaynağı olarak izole edilen etkenlerin büyük çoğunluğunu GNB’nin oluşturduğunu göstermektedir (10-13). Bu nedenle YBÜ’den izole edilen GNB’nin belirlenip direnç profillerinin güncellenerek takip edilmesi hızlı, doğru ve başarılı bir ampirik tedavi için büyük bir önem taşımaktadır.

YBÜ’den enfeksiyon etkeni olarak izole edilen GNB’nin sıklığı ve dağılımları hastaneler arasında ve çalışmaların yapıldığı yıllara göre farklılık göstermektedir. Hanberger ve ark.’nın (14), 1999 yılında yaptıkları bir çalışmada 5 Avrupa ülkesindeki YBÜ’lerinden (Belçika, Fransa, Portekiz, İspanya, İsveç) bir yıllık süre içerisinde izole edilen 11249 GNB içersinde en sık izole edilen bakteriler sırasıyla E. coli ve P. aeruginosa iken Neuhauser ve ark.’nın (15), yaptıkları bir başka çalışmada, 2003 yılında Amerika’daki 43 farklı merkezdeki YBÜ’lerinden 6 yıllık süre içerisinde izole edilen 35790 GNB içerisinde bu oranı sırasıyla P. aeruginosa ve Enterobacter spp. olarak tespit etmişlerdir. Vincent ve ark. (16), EPIC 2 çalışması kapsamında 2009’da yaptıkları bir başka çalışmada Avrupa, Amerika, Okyanusya, Asya ve Afrika’dan 75 ülkedeki YBÜ’den izole edilen 3077 GNB içerisinde en sık elde edilen bakterilerin sırasıyla P. aeruginosa ve E. coli olduğunu belirtmişlerdir. Yine Amerika’da Sader ve ark. (17), tarafından 2013 yılında SENTRY sürveyans programı kapsamında, 2009-2011 yılları arasında, Avrupa ve Amerika’daki YBÜ’lerinden toplanan 5989 izolatla yapılan bir çalışmada izole edilen GNB sıklığı sırasıyla E. coli, Klebsiella spp. olarak gözlenmiştir.

Ülkemizde Gür ve Ünal’ın (10), 1996’da yaptıkları bir çalışmada 1994-1995 yılları arasında 9 farklı merkezdeki YBÜ’den izole edilen 981 GNB değerlendirilmiş ve en sık izole edilen bakterilerin sırasıyla Pseudomonas spp. ve E. coli olduğu görülmüşken, İnan ve ark. (18), 2002’de yaptıkları bir başka çalışmada Akdeniz Üniversitesi’ndeki YBÜ’den 2000-2001 yılları arasında hastane enfeksiyonu olarak izole edilen 482 izolat incelenmiş ve bu izolatların içerisinde en sık izole edilen GNB’nin sırasıyla Pseudomonas spp. ve Acinetobacter spp. olduğu görülmüştür. Sonraki yıllarda yapılan benzeri çalışmalarda bu oranı Köseoğlu-Eser ve ark. (11) sırasıyla P. aeruginosa ve E. coli; Çetin ve ark. (12), A. baumannii ve E. coli; Barış ve ark. (19), A. baumannii ve K. pneumoniae şeklinde tespit etmişlerdir. Bizim çalışmamızda da en sık izole edilen GNB sırasıyla A. baumannii ve K. pneumoniae şeklinde gözlenmiştir.

Non-fermentatif GNB çoklu ilaç direnci (MDR), çevresel yüzeylerde uzun süre yaşayabilmeleri, yabancı cisimlerde sıklıkla kolonize olabilmeleri nedeniyle tüm dünyada özellikle YBÜ’de zamanla ciddiyeti artan bir nozokomiyal enfeksiyon sorunu olarak devam etmektedir (1,3,5,20). Çalışmamızda EUCAST önerileri doğrultusunda non-fermantatif GNB için duyarlılık sınır değerleri ve/veya zon çapları verilen antibiyotikler test edilmiştir (8). Bu kapsamda P. aeruginosa izolatları için PRL-TZP, amikasin, gentamisin, sefepim, seftazidim, imipenem, meropenem ve siprofloksasin duyarlılığı bakılırken, A. baumannii izolatları için amikasin, gentamisin, imipenem, meropenem, TMP-SXT, siprofloksasin ve levofloksasin duyarlılığı test edilmiştir. Çalışmamızda P. aeruginosa izolatlarında en yüksek direnç imipenem ve seftazidim’e (%48,8) karşı görülürken en düşük direnç aminoglikozidlerde (%17,5) saptanmıştır. A. baumannii izolatlarında ise karbapenem ve kinolonlarda direnç %90’nın üzerinde tespit edilmiş, TMP-SXT direnci %77,6 ve aminoglikozid direnci %72,1 olarak bulunmuştur. Bununla birlikte hem P. aeruginosa hem de A. baumannii izolatlarında kolistin direncine rastlanmamıştır.

Ülkemizde yapılan benzeri çalışmalarda çalışmanın yapıldığı merkeze, zamana ve antibiyotik duyarlılığı bakılması için kullanılan yönteme göre farklı sonuçlar elde edilmiştir. Köseoğlu-Eser ve ark. (11), P. aeruginosa suşlarında imipenem direncini %64,1, amikasin direncini 56,4 olarak gözlemlerken seftazidim, sefepim, Piperasilin-tazobaktam ve Siprofloksasin direncini sırasıyla %89,7, %71,8, %66,6 ve %64,1 olarak tespit etmişler; Acinetobacter spp. türlerinde imipenem direncini %58,8, amikasin direncini %82,3 ve siprofloksasin direncini %88,2 şeklinde gözlemlemişlerdir. Bilman ve ark.’nın (21), 2014 yılında Diyarbakır Eğitim ve Araştırma Hastanesi YBÜ’den izole edilen non-fermantatif GNB’nin incelendiği bir başka çalışmada P. aeruginosa izolatlarında imipenem direncini %36, amikasin direncini %37, siprofloksasin, seftazidim, sefepim ve piperasilin-tazobaktam direncini ise sırasıyla, %29, %29, %21 ve %35 olarak belirlemiş; Acinetobacter spp. izolatlarında imipenem direncini %87, amikasin direncini %22, siprofloksasin direncini %71 ve TMP-SXT direncini %25 olarak gözlemlemişlerdir. Bu verilere göre çalışmamız kapsamındaki P. aeruginosa ve A. baumannii izolatlarındaki karbapenemlere karşı olan direnç oranları yüksek olmakla birlikte ülkemizdeki benzeri çalışmalardan elde edilen direnç oranlarından farklılık göstermektedir.

Yurt dışında yapılan çalışmalarda da YBÜ’den izole edilen non-fermentatif GNB için elde edilen direnç oranları ülkeye ve çalışmanın yapıldığı merkeze göre çeşitlilik göstermektedir. Lockhart ve ark. (13), 2007’de yaptıkları bir çalışmada 1993-2004 yılları arasında Amerika’daki farklı eyaletlerdeki YBÜ’den izole edilen 74394 GNB incelenmiş ve P. aeruginosa izolatlarında imipenem direncini %14,5, amikasin direncini %3,5, seftazidim, sefepim, piperasillin-tazobaktam, ve siprofloksasin direnci sırasıyla %4,5, %12,5, %13,2, ve %28,9; Acinetobacter spp. izolatlarında imipenem direncini %5,2, amikasin direncini %23,9, siprofloksasin direncini %63,8 olarak tespit etmişlerdir. Chung ve ark. (20) 2011 yılında yaptığı bir çalışmada 10 farklı Asya ülkesinden (Kore, Çin, Hong Kong, Tayvan, Tayland, Filipinler, Malezya, Singapur, Endonezya ve Hindistan) 73 hastaneden nosokomiyal ya da ventilatörle ilişkili pnömoni etkeni olarak elde edilen 890 non-fermantatif GNB incelenmiş ve imipenem direncini P. aeruginosa ve A. baumannii izolatlarında sırasıyla %30,1 ve %67,3 olarak gözlemlemişlerdir. Yine Moolchandani ve ark. (22), 2017’de Hindistan’da yaptıkları bir çalışmada YBÜ’nden izole edilen Pseudomonas spp. için meropenem direncini %56, amikasin direncini %56,7, seftazidim, gentamisin, ve siprofloksasin direncini sırasıyla %74,2, %69, ve %66,8 olarak elde etmişken; Acinetobacter spp. türlerinde meropenem direncini %83,5, amikasin direncini %84,5 ve siprofloksasin direncini %45,5 olarak tespit etmişleridir. Bu sonuçlara göre bizim çalışmamız ile birlikte ülkemizde yapılan benzeri çalışmalardan elde edilen direnç oranlarının Amerika’dan izole edilen suşlardan elde edilen direnç oranlarından daha yüksek; Asya ülkelerinden elde edilen direnç oranlarına yakın seyrettiği görülmüştür.

Nosokomiyal enfeksiyon etkeni Enterobacteriaceae spp. türleri non-fermentatif GNB gibi MDR’e neden olan genişlemiş spektrumlu beta laktamaz (GSBL) ve karbapenemaz enzimleri nedeniyle YBÜ’de ciddi mortalite ve morbiditeye neden olmaktadır. Hem yurt içinde hem de yurt dışında yapılan çalışmalar zamanla YBÜ’den izole edilen Enterobacteriaceae türlerinde GSBL ve karbapenemaz sentezleme sıklığının dramatik olarak arttığını göstermiştir (23-25). Ertürk ve ark. (26), 2010-2011 yılları arasında Rize’de YBÜ’de yatan hastalardan elde edilen izolatlarla yaptıkları bir çalışmada E. coli için imipenem direncini %7, seftazidim ve seftriakson direncini sırasıyla %31 ve %34 olarak belirlemişler; K. pneumoniae izolatlarında karbapenem direncine rastlamamışlar ve üçüncü kuşak sefalosporin direncini %27 olarak tespit etmişlerdir. Gözütok ve ark. (27), ise 2013 yılında Kayseri’de yaptıkları bir çalışmada YBÜ’den izole edilen E. coli ve izolatlarında karbapenem ve üçüncü kuşak sefalosporin direncini sırasıyla %6,8 ve %83,3 olarak gözlerken aynı oranları K. pneumoniae izolatları için %16,6 ve %83,3 olarak belirlemişlerdir.

Retrospektif olarak planlanan çalışmamızda EUCAST önerileri doğrultusunda rutin laboratuvar verileri kullanıldığından izolatlara ait GSBL ve karbapenemaz doğrulama testleri bulunmamaktadır. Bununla birlikte K. pneumoniae ve E. coli izolatlarında karbapenem direnci sırasıyla %30 ve %10 olarak saptanırken üçüncü kuşak sefalosporin direnci her iki izolat için %80’in üzerinde tespit edilmiştir. En düşük direncin ise amikasine karşı olduğu görülmüştür (K. pneumoniae için %9,8; E. coli için %10). Elde ettiğimiz veriler hastanemiz YBÜ’den izole edilen K. pneumoniae ve E. coli izolatlarında üçüncü kuşak sefalosporinlere ve özellikle K. pneumoniae izolatlarında karbapenemlere karşı olan direncin ülkemizde yapılan benzeri çalışmalara göre yüksek olduğunu göstermiştir. Bunun nedenleri arasında bölgesel farklılıkların yanı sıra duyarlılık için daha düşük zon çapları ve daha yüksek MİK sınır değerleri içeren EUCAST kriterleri olduğu düşünülmüştür.


Sonuç

Çalışmamızdan elde edilen veriler bir kez daha her merkezin kendi enfeksiyon etkeni olan izolatlarını ve bu izolatların antibiyotik duyarlıklarını periyodik olarak takip etmesinin önemini vurgulamıştır. Bu sayede YBÜ’de gereksiz ve yanlış kullanılan geniş spektrumlu antibiyotik tedavileri önlenerek daha doğru ve daha başarılı ampirik tedavi protokolleri belirlenip antibiyotik direnç gelişimi azaltılabilecektir.

Etik

Etik Kurul Onayı: Çalışma için Erzurum Bölge Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nden 06.11.2017 tarihli etik kurul onayı alınmıştır (onay no: BEAH KAEK 2017/12-90).

Hasta Onayı: Retrospektif çalışma olarak planlanmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Konsept: M.V.C., Dizayn: M.V.C., Veri Toplama veya İşleme: M.E.N., Analiz veya Yorumlama: O.Ü., Ö.K., M.K.V., Literatür Arama: O.Ü., Ö.K., M.K.V., Yazan: M.V.C.

Çıkar Çatışması: Yazarlar arasında hehangi bir çıkar çatışması bulunmamaktadır.

Finansal Destek: Çalışma için herhangi bir finansal destek kullanılmamıştır.


Resimler

1. Jarvis WR, Edwards JR, Culver DH, Hughes JM, Horan T, Emori TG, et al. Nosocomial infection rates in adult and pediatric intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Am J Med 1991;91:185-91.
2. Pfaller MA, Jones RN, Doern GV, Kugler K. Bacterial pathogens isolated from patients with bloodstream infection: frequencies of occurrence and antimicrobial susceptibility patterns from the SENTRY. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1762-70.
3. Cosgrove SE. The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes: mortality, length of hospital stay, and health care costs. Clin Infect Dis 2006;42:82-9.
4. Paladino JA, Sunderlin JL, Price CS, Schentag JJ. Economic consequences of antimicrobial resistance. Surg Infect 2002;3:259-67.
5. Raymond DP, Pelletier SJ, Crabtree TD, Evans HL, Pruett TL, Sawyer RG. Impact of antibiotic-resistant Gram-negative bacilli infections on outcome in hospitalized patients. Crit Care Med 2003;31:1035-1.
6. Ibrahim EH, Sherman G, WardS, FraserVJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000;118:146-55.
7. Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999;115:462-74.
8. The European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 5.0, 2015. http:/www.eucast.org.
9. Kollef MH, Victoria JF. Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001;134:298-314.
10. Gür D, Ünal S. Yoğun bakım ünitelerinden izole edilen Gram negatif bakterilerin çeşitli antibiyotiklere in vitro duyarlılıkları. Flora 1996;3:153-9.
11. Köseoğlu-Eser Ö, Kocagöz S, Ergin A, Altun B, Hasçelik G. Yoğun bakım ünitelerinde infeksiyon etkeni olan gram-negatif basillerin değerlendirilmesi. İnfeksiyon Dergisi 2005;19:75-80.
12. Çetin ES, Kaya S, Pakbaş İ, Demirci M. Yoğun bakım ünitelerinde yatan hastalardan izole edilen mikroorganizmalar ve antibiyotik duyarlılıkları. Turgut Özal Tıp Merkezi Dergisi,2007;14
13. Lockhart SR, Abramson MA, Beekmann SE, Gallagher G, Riedel S, Diekema DJ, et al. Antimicrobial resistance among Gram-negative bacilli causing infections in intensive care unit patients in the United States between 1993 and 2004. J Clin Microbiol 2007;45:3352-9.
14. Hanberger H, Garcia-Rodriguez JA, Gobernado M, Goossens H, Nilsson LE, Struelens MJ. Antibiotic susceptibility among aerobic gram-negative bacilli in intensive care units in 5 European countries. JAMA 199;281:67-71.
15. Neuhauser MM, Weinstein RA, Rydman R, Danziger LH, Karam G, Quinn JP. Antibiotic resistance among gram-negative bacilli in US intensive care units: implications for fluoroquinolone use. JAMA 2003;289:885-8.
16. Vincent JL, Rello J, Marshall J, Silva E, Anzueto A, Martin CD, et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units.” JAMA 2009;302:2323-9.
17. Sader HS, Farrell DJ, Flamm RK, Jones RN. Antimicrobial susceptibility of Gram-negative organisms isolated from patients hospitalized in intensive care units in United States and European hospitals (2009-2011). Diagn Microbiol Infect Dis 2014;78:443-8.
18. İnan D, Saba R, Keskin S, Öğünç D, Çiftçi C, Günseren F, ve ark. Akdeniz Üniversitesi Hastanesi yoğun bakım ünitelerinde hastane infeksiyonları. Yoğun Bakım Dergisi 2002;2:129-35.
19. Barış A, Bulut ME, Öncül A, Bayraktar B. Yoğun Bakım Ünitelerinde Yatan Hastalara Ait Klinik İzolatların Tür Dağılımı ve Antibiyotik Duyarlılıkları. Turk J Intense Care 2017;5:21-7.
20. Chung DR, Song JH, Kim SH, Thamlikitkul V, Huang SG, Wang H, et al. High prevalence of multidrug-resistant nonfermenters in hospital-acquired pneumonia in Asia. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:1409-17.
21. Bilman FB, Ayaydın Z, Turhanoğlu M, Onur A, Aktar GS. Bir eğitim ve araştırma hastanesinde yoğun bakımlardan izole edilen nonfermentatif gram-negatif mikroorganizmaların direnç profilleri. Journal of Clinical and Experimental Investigations 2014;5.3
22. Moolchandani K, Sastry AS, Deepashree R, Sistla S, Harish BN, Mandal J. Antimicrobial Resistance Surveillance among Intensive Care Units of a Tertiary Care Hospital in Southern India. J Clin Diagn Res 2017;11:DC01-DC07.
23. Senbayrak Akcay S, Inan A, Cevan S, Ozaydın A, Cobanoglu N, Ozyurek S, et al. Gram-negative bacilli causing infections in an intensive care unit of a tertiary care hospital in Istanbul, Turkey. J Infect Dev Ctries 2014;8:597-604.
24. Meyer E, Schwab F, Schroeren-Boersch B, Gastmeier P. Dramatic increase of third-generation cephalosporin-resistant E. coli in German intensive care units: secular trends in antibiotic drug use and bacterial resistance, 2001 to 2008. Crit Care 2010;14:R113.
25. Brusselaers N, Dirk V, Stijn B. The rising problem of antimicrobial resistance in the intensive care unit. Ann Intensive Care 2011;1:47.
26. Ertürk A, Çopur Çiçek A, Köksal E, Şentürk Köksal Z, Özyurt S. Yoğun bakım ünitesinde yatan hastaların çeşitli klinik örneklerinden izole edilen mikroorganizmalar ve antibiyotik duyarlılıkları. ANKEM Derg 2012;26:1-9.
27. Gözütok F, Sarıgüzel Mutlu F, Aydın B, Kamalak Güzel D, Kılıç İ, ve ark. Kayseri Eğitim ve Araştırma Hastanesi Dahiliye Yoğun Bakım Ünitesi’nde 2013 yılında gelişen hastane infeksiyonlarının değerlendirilmesi. ANKEM Derg 2014;28:86-93.