Lower versus Higher Hemoglobin Threshold for Transfusion in Septic Shock

Lars B. Holst, M.D., Nicolai Haase, M.D., Ph.D., Jørn Wetterslev, M.D., Ph.D., Jan Wernerman, M.D., Ph.D., Anne B. Guttormsen, M.D., Ph.D., Sari Karlsson, M.D., Ph.D., Pär I. Johansson, M.D., Ph.D., Anders Åneman, M.D., Ph.D., Marianne L. Vang, M.D., Robert Winding, M.D., Lars Nebrich, M.D., Helle L. Nibro, M.D., Ph.D., Bodil S. Rasmussen, M.D., Ph.D., Johnny R.M. Lauridsen, M.D., Jane S. Nielsen, M.D., Anders Oldner, M.D., Ph.D., Ville Pettilä, M.D., Ph.D., Maria B. Cronhjort, M.D., Lasse H. Andersen, M.D., Ulf G. Pedersen, M.D., Nanna Reiter, M.D., Jørgen Wiis, M.D., Jonathan O. White, M.D., Lene Russell, M.D., Klaus J. Thornberg, M.D., Peter B. Hjortrup, M.D., Rasmus G. Müller, M.D., Morten H. Møller, M.D., Ph.D., Morten Steensen, M.D., Inga Tjäder, M.D., Ph.D., Kristina Kilsand, R.N., Suzanne Odeberg-Wernerman, M.D., Ph.D., Brit Sjøbø, R.N., Helle Bundgaard, M.D., Ph.D., Maria A. Thyø, M.D., David Lodahl, M.D., Rikke Mærkedahl, M.D., Carsten Albeck, M.D., Dorte Illum, M.D., Mary Kruse, M.D., Per Winkel, M.D., D.M.Sci., and Anders Perner, M.D., Ph.D. for the TRISS Trial Group and the Scandinavian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 2014;371:1381-91. DOI: 10.1056/NEJMoa1406617.”

Giriş

Holst ve ark.’nın “New England Journal of Medicine’de” kısa süre önce yayınlanan “Lower versus Higher Hemoglobin Threshold for Transfusion in Septic Shock” başlıklı randomize, çok merkezli paralel grup çalışması restriktif kan transfüzyonunun septik şoku olan 998 kritik hastada sadece transfüze edilen kan miktarını yarı yarıya azaltmadığı; aynı zamanda da tehlike yaratmadığı konusunda açık kanıt sağlamaktadır (1,2). Bu çalışmada, septik şoku olan 998 kritik hasta yüksek ve düşük transfüzyon eşik değerli iki gruba ayrılmış ve yoğun bakım (YB) sürecinde yüksek eşik değer grubunda hemoglobin (Hb) düzeyi 9 g/dL’nin altına düştüğünde ve düşük eşik grubunda ise Hb düzeyi 7 g/dL’nin altına düştüğünde hastalara eşik değere ulaşılıncaya kadar belli bir protokol dahilinde lökositten arındırılmış eritrosit verilmiştir (1). Düşük eşik değer gurubunda olan hastalara ortanca 4 ünite, yüksek eşik değer grubunda olanlar ise ortanca 1 ünite eritrosit verilmiştir. Çalışmanın birincil amacı randomizasyondan 90 gün sonraki ölüm oranıdır. Randomizsyondan 90 gün sonra düşük eşik grubunda ölüm oranı %43 iken, yüksek eşik grubunda %45 bulunmuştur (1). Düşük eşik grubunda bulunan hastaların %36’sı, yüksek eşik grubundakilerin ise %1’i YB ünitesinde hiç kan almamıştır (1). Bu çalışmada da Holst ve ark. tarafından daha önce yapılan ve “Transfusion Requirements in Septic Shock (TRISS)” çalışmasına da (3) çok benzer şekilde restriktif transfüzyon stratejisi grubundaki hastalar liberal gruptan %50 oranda daha az kan almıştır. TRISS çalışmasının sonuçları geniş kategorilerde erişkin yoğun bakım hastalarında yüksek ve daha düşük transfüzyon eşiğini karşılaştıran “TRIC” çalışmasının sonuçlarına çok benzemektedir (2,4).

Holst ve ark.’nın çalışmasında düşük ve yüksek transfüzyon eşiği gruplarında iskemik olaylar geçiren hasta sayısı ve yaşam desteği gerektiren, ciddi yan etkileri olan hasta sayısı benzer bulunmuştur (1). Kronik kardiyovasküler hastalığı, ileri yaşı olan veya hastalık şiddeti yüksek olan subgrup hastalarda da benzer sonuçlar alınmıştır. Bu son çalışmanın aksine, önceki genel eğilim ve kan transfüzyonu konusundaki genel bilgilerimizi sağlayan önceki gözlemsel çalışmaların tüm ikincil analizleri, liberal transfüzyon stratejisinin artmış mortalite, akciğer ödemi ve organ yetersizliği ile sonuçlandığını göstermektedir (4-7). Bu son çalışmada ise önceki gözlemsel çalışmaların aksine ortanca 3 ünite kanın tehlike yaratmadığı saptanmıştır. Bu durum tüm hastalarda lökositten arındırılmış kan kullanılmasından kaynaklanabilir (7). Allojenik kan transfüzyonunun zararlı etkilerinde immünosüpressif etkileri ve saklama koşulları ile ilişkili sorunların rol oynaması olasıdır. İmmünsüpressif etki lökositler aracılığı ile gelişebileceğinden pek çok ülkede transfüzyondan önce lökosit arındırılması (leucoreduction) kullanılmaya başlamıştır (7-8). Ancak lökosit arındırılmasının transfüzyona bağlı yan etkiler ve özellikle sonuç üzerine etkileri daha önceki büyük gözlemsel çalışmalarda (ABC ve CRIT çalışması) lökositten arındırılmış eritrosit kullanılmadığından tam olarak bilinmemektir (4,5).

Yoğun bakım ünitesinde (YBÜ) eritrosit transfüzyonları sık uygulanan işlemlerden biridir (5,6). Anemi kritik hastalarda sık görülen patolojilerden biri olup özellikle iskemik kalp hastalığı olanlarda kötü sonuç ile ilişkilidir (5,7). Bir kohort, gözlemel ve çok merkezli Birleşik Devletler çalışması olan CRIT çalışmasında (Anemia and blood transfusion in the critically ill, CRIT study) - YBÜ’ye yatan hastaların %5’inde Hb düzeyi 9 g/dL bulunmuştur (6). Kanada Kritik Bakım Çalışma grubu tarafından yapılan bu randomize, kontrollü çalışmada Ağustos 2000 ve Nisan 2001 yılları arasındaki Birleşik Devletlerinde 213 hastanenin 284 YBÜ’de tedavi gören 4892 hastada eritrosit transfüzyonu ve sonuçları prospektif olarak toplanmış ve analiz edilmiştir (6). YBÜ’ye yatan hastaların bazılarında daha başvuru sırasında anemi mevcutken bazılarında da YB süreci sırasında anemi gelişmektedir. CRIT çalışmasında hastaların transfüzyondan önceki ortalama hemoglobin düzeyleri 8,6±1,7 g/dL olarak bulunmuştur. YBÜ hastalarında Hb düzeylerinin özellikle erken dönemde düştüğü ve bu düşmelerin, septik hastalarda septik olmayanlardan daha fazla olduğu saptanmıştır. CRIT çalışmasına benzer bir çalışma ise Avrupa’da yapılan ABC (Anemia and Blood transfusion in the Critically ill) çalışmasıdır. ABC çalışması Kasım 1999 yılında yapılmıştır ve bu çalışmada da hastaların transfüzyondan önceki Hb düzeyi CRIT çalışmasındakine benzer şekilde ortalama 8,4±1,3 g/dL bulunmuştur (5). Bu çalışmada YBÜ’deki hastaların %29’unun başvurudaki Hb düzeylerinin 10 g/dL’nin altında olduğu saptanmıştır. Bu iki gözlemsel çalışmada (CRIT ve ABC çalışması) allojenik eritrosit transfüzyonları daha uzun yoğun bakım ve hastanede kalma süresi ve daha yüksek mortalite ile bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur (5-7).

Eritrosit transfüzyonları ve mortalite arasındaki bu ilişki özellikle 2 üniteden fazla eritrosit transfüzyonu yapılması halinde daha belirgin olmuştur (5,6). Bu çalışmalarda allojenik kan transfüzyonunun bağımız olarak daha yüksek mortaliteye eşlik ettiğini gösteren çok iyi istatistiksel model kullanılmış olmasına karşın bu kötü sonuçların allojenik kanın zararlı etkilerine bağlı olmaktan çok transfüzyon yapılan hastaların daha kötü durumda olan hastalar olmalarına bağlı olma olasılığı da vardır (7). Gerçekten de ABC çalışmasında transfüzyon yapılan hastalar daha yaşlı, başlangıç Hb düzeyleri daha düşük ve APACHE II ve SOFA skorları daha yüksek, genellikle şokla başvuran hastalardan oluşmaktadır (2,5-7). Potansiyel olarak sonuçları etkileyebilecek olan bu bulgulardan ancak prospektif, randomize çalışmalar ile kaçınılabilir (7).

Yoğun bakım hastalarında gelişen anemi, kronik hastalık anemisine benzer ve pek çok nedeni vardır. Kritik hastalıkta eritrosit kitlesinin azalmasının yanında eritrositlerde yapısal ve işlevsel değişiklikler de gelişir (7,8). Başlıca anemi nedenlerinin azalmış hematokritle bağlantılı olarak eritropoetin (EPO) yapımında azalma, demir metabolizmasında bozukluk ve kemik iliğinde eritroid öncül hücrelerin proliferasyon ve differansiyasyonunda bozukluk gelişmesidir (10). Ayrıca tipik bir yoğun bakım hastasından rutin laboratuvar tetkikleri için günde yaklaşık olarak 41 mL kan alınır. Bu da kan kayıplarının nedenlerinden biridir (7). Demir metabolizmasında bozukluk ve yetersiz eritropoez gelişmesinde inflamatuvar mediyatörler önemli rol oynarlar. Üstelik, proinflamatuvar bir ortam da eritrositlerde yapısal ve işlevsel değişikliğe yol açar, onların şekil değiştirme yetilerini bozar ve endotele yapışmalarını arttırır. Bu durum ise özellikle septik hastalarda mikrovasküler perfüzyonun ve doku oksijen sunumunun bozulmasına ve doku hipoksisine yol açabilir (8,10). Eritrosit fizyolojisindeki bu değişiklikler topluca, kritik hastalıkta çoklu organ yetersizliği gelişmesine katkıda bulunabilir (7). Çeşitli çalışmalar ve sistematik analizlerde eritrosit transfüzyonlarının çeşitli hasta popülasyonlarında kötü sonuç ile ilişkili olduğu saptanmıştır (6). Yoğun bakım hastalarında ise gözlemsel çalışmalar [(CRIT (5) çalışması ve ABC çalışması (6)] tutarlı olarak eritrosit transfüzyonu ile mortalite ilişkisini göstermiştir. CRIT çalışmasında allojenik eritrosit transfüzyonlarının YBÜ’de ve hastanede daha uzun süre kalma ve daha yüksek mortalite ile bağımsız olarak ilişkili olduğu saptanmıştır. ABC çalışması da benzer sonuçlar vermiştir ve transfüzyon yapılanlarda mortalite ve morbidite transfüzyon yapılmayanlardan yüksek bulunmuştur. Bu iki çalışmada da mortalite-transfüzyon ilişkisinin, 2 ünite eritrositten fazla eritrosit alanlarda daha belirgin olduğu saptanmıştır.

ABC çalışmasında transfüzyon yapılan hastalar yapılmayanlardan daha yaşlı APACHE II ve SOFA skorları daha yüksek ve genellikle de şoku olan hastalardan oluşmuştur (2,5-7). Bütün bu durumlar hastaların sonuçlarını etkileyebileceğinden bu konuda kesin bir sonuca varmak için yeni prospektif, randomize çalışmalara gereksinim vardır.

Geleneksel olarak transfüzyon kararı genellikle klinik ve fizyolojik bulgulara göre değil de keyfi olarak hemoglobin düzeyine göre belirlenirdi. Günümüzdeki transfüzyon stratejisi konusundaki öneriler ise, başlıca TRIC (Transfusion Requirements in Critical Care) çalışmasına dayanmaktadır (4). Hebert ve ark. ve Kanada Kritik Bakım çalışma Grubu tarafından (4) yapılan bu çok büyük kapsamlı çalışmada, hastalar ya kısıtlayıcı (restriktif) bir transfüzyon stratejisi (hemoglobin düzeyi <7 g/dL olduğunda transfüzyon yapılan ve hemoglobin düzeyi 7-9 g/dL civarında tutulan grup) ya da serbest (liberal) bir transfüzyon stratejisi (hemoglobin düzeyi <10 g/dL altına düştüğünde transfüzyon yapılan ve hemoglobin düzeyi 10-12 g/dL civarında tutulan grup) ile transfüzyon yapılanlar olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. Restriktif transfüzyon stratejisi grubunda 30 günlük mortalite hızları liberal gruptan farksız bulunmuştur. Bununla beraber, APACHE II <20 olan ve daha az akut başlangıçlı hastalar ile 55 yaşından küçük olan subgrup hastalarda restriktif strateji ile mortalite daha düşük bulunmuştur (4-8).

Kalça kırığı nedeni ile cerrahi girişim geçiren yaşlı hastalarda Hb 10 g/dL veya 8 g/dL olacak şekilde yapılan restriktif ve liberal transfüzyon stratejisi uygulamalarını araştıran FOCUS çalışmasında (9) hastaların %40’ında iskemik kalp hastalığı olmasına karşın mortalite ve kardiyovasküler komplikasyonlar bakımından iki grup arasında herhangi bir fark bulunmamıştır. Benzer şekilde elektif kardiyak cerrahi geçiren hastalarda benzer liberal ve restriktif transfüzyon stratejisini kıyaslayan TRACs çalışmasında da 30 günlük mortalite ve ciddi morbidite bakımından farka rastlanmamıştır (10).

2012 yılında yayınlanan 19 randomize klinik çalışmanın ve 6264 hastanın incelendiği Cochrane meta-analizinde (11) restriktif transfüzyon stratejisinin liberal stratejiye göre istenmeyen olayları arttırmadığı (yani, mortalite, kardiyak olaylar, miyokart iskemisi, inme, pnömoni, tromboembolizm gibi) saptanmıştır. Ancak akut MI olan hastalar için bir öneride bulunulamamıştır. FOCUS çalışmasında da TRISS çalışmasında olduğu gibi akut miyokart enfarktüsü olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.

Meta analizden sonra bu konuda 4 çalışma daha yayınlanmıştır (TRISS çalışması, PROCESS; ARISE ve yukarda sunulan çalışma) (1,3,12,13). Yukarıda sunulan çalışma ve TRISS çalışmasında tüm hastalarda depolanmadan önce lökositten arındırılmış eritrosit transfüzyonu kullanılmıştır. Bu çalışmalarda septik şoku olan hastalarda 90 günlük mortalite, iskemik olayların sıklığı ve yaşam desteği gerektiren yan etki sıklığı yüksek ve düşük hemoglobin eşiği grubunda olan hastalarda benzer bulunmuştur. PROCESS ve ARISE çalışmalarında protokol grubunda olan hastalara ScVO2 <%70 olduğunda hematokrit <%30 ise transfüzyon yapılmış ancak protokol grubunda olmayan olağan-tedavi grubunda olan hastalarda transfüzyon yapılmamıştır. Bu iki çalışmada daha düşük hemoglobin tetiği olan olağan tedavi grubu ile hedefe yönelik tedavi yapılan protokol grubu arasında 90 günlük mortalite bakımından gruplar arasında bir farka rastlanmamıştır (12,13).

Sonuç olarak bu dört çalışmaya dayanarak septik şoku olan hastalarda hemoglobin tetiğinin 9 g/dL’den 7 g/dL’ye düşürülmesi makul olacak gibi görünmektedir ve muhtemelen Sepsiste Sağ kalım Kampanyası’nın 2016 yılında çıkacak yeni kılavuzu da bu çalışmaları dikkate alarak bu konudaki önerilerini değiştireceklerdir. Bununla birlikte akut koroner sendromu olan hastalar için kanıtlar henüz yetersizdir ve bu hastalar için öneride bulunmak için yeni çalışmalara gereksinim vardır.