Giris

Kolistin, polimiksin grubunda, gram negatif bakterilere karsi etkili polipeptid bir antibiyotiktir (1,2). 1959’da parenteral kullanim sonrasi yüksek oranda nefrotoksisite ve nörotoksisite görülmesi ve aminoglikozidlerin kullanima girmesiyle Kolistinin (Polimiksin E) kullanimi azalmistir. Ancak günümüzde çoklu ilaca dirençli gram negatif organizmalarin artmasi ile tekrar gündeme gelmistir. Kolistin ticari olarak kolistin sülfat ve kolistimetat sodyum olarak bulunmaktadir. Kolistimetat sodyum bir ön ilaç olup hidroliz sonrasi kolsitin ve metan sülfonat derivelerine dönüsmektedir. Kolistimetat böbrekte elimine olmakta ve üriner ekskresyona ugramaktadir. Kolistin sülfat ise baslica böbrek disi yollarla elimine olmaktadir (3). Kolistine bagli nefrotoksisite gelisme oranlari çesitli çalismalarda %6-%55 arasinda degismektedir (3-5). Ileri yas, renal yetmezlik öyküsü, hipoalbüminemi varligi, kontrast madde kullanimi, kolistinle birlikte NSAI ilaç veya vankomisin, aminoglikozit gibi nefrotoksik ilaçlarin kullanimi kolistine bagli nefrotoksisite riskini artiran etkenlerdir (6). Akut böbrek hasarinin derecelendirilmesi için siklikla RIFLE (risk, injury: hasar, failure: yetmezlik, loss: kayip, end-stage kidney disease: son dönem böbrek yetmezligi) ve AKIN (acut kidney Injury: akut böbrek hasari) siniflamalari kullanilmaktadir (7,8). Çalismamizin amaci onkoloji hastanesi yogun bakiminda kolistin kullanilan hastalarin retrospektif degerlendirilmesi ile RIFLE kriterlerine göre nefrotoksisite oranlarini ve nefrotoksisite gelisimi açisindan risk faktörlerini belirlemektir.

Gereç ve Yöntem

Çalismamizda Ankara Onkoloji Egitim ve Arastirma Hastanesi Anestezi Yogun Bakim Ünitesi’nde 01 Haziran-31 Aralik 2013 tarihleri arasinda takip edilen hastalarin verileri, egitim planlama kurulu onayi alindiktan sonra retrospektif olarak incelendi. Kolistimetat sodyum kullanilan hastalar çalismaya alinirken, 18 yas alti hastalar ve kronik böbrek hastaligi öyküsü olan hastalar ve 48 saattten daha kisa süre kolistin kullanilan hastalar çalismaya dahil edilmedi. Hastalarin verilerine klinik veri tabani, hasta dosyalari ve yogun bakim izlem formlari taranarak ulasildi. Hastalarin tanilari ve yogun bakima kabul nedenleri, yas, cinsiyet, enfeksiyon yeri ve etken mikroorganizma verileri kaydedildi. Ayrica mekanik ventilasyon ihtiyaçlari ve inotrop gereksinimi not edildi. Tekrarlayan kolistin kullanimi tespit edilen hastalarda yalnizca ilk kullanim verileri, böbrek fonksiyon testleri (kan üre azotu (BUN) ve kreatinin degerleri), hemodiyaliz ihtiyaçlari kaydedildi. Es zamanli vankomisin, aminoglikozit, karbapenem, diüretik kullanimi ile günlük doz ve böbrek yetmezliginin gelistigi toplam kolistin dozlari not edildi. Nefrotoksisite degerlendirmesi için RIFLE kriterleri kullanildi (Tablo 1). Istatistiksel analiz SPSS 16 programi ile yapildi. Normal dagilim gösteren verilerin analizi için student t test (ortalama ± standat sapma), normal dagilim olmayan gruplarda Mann Whitney U testi (ortanca (minimum-maksimum), nominal veriler için ki kare analizleri yapildi. Nefrotoksisite ile iliskili faktörlerin analizi için regresyon analizi kullanildi. Yas ve nefrotoksisite arasindaki iliski Pearson korelayon analizi ile test edildi. P <0,05 anlamli kabul edildi ve tahmini rölatif risk= odds ratio ‘RR’ ve güven araligi seklinde verildi.

Bulgular

Çalismaya toplam 33 hasta dahil edildi. Bu hastalarin 24’ünde malignite tanisi vardi. Hastalarin %69,7’sinde (n=23) nefrotoksisite saptandi. Bu hastalarin %21,7’sinde kolistin kullanimina, nefrotoksisite nedeniyle son verildi. RIFLE siniflamasina göre nefrotoksisite oranlari; risk: %36,3, hasar: %15,1 ve yetmezlik: %18,1 idi (Tablo 2). Nefrotoksisite gelisen hastalarda kreatinin ve BUN degerlerinin kolistin tedavisinin 5. gününde nefrotoksisite gelismeyen hastalarin degerlerine göre anlamli olarak yükseldigi görüldü (5). Nefrotoksisite gelisen grupta 4. günden itibaren kreatinin seviyesi bazal degere göre anlamli derecede yüksekti (2). Bu esnada hastalarin santral venöz basinç degerleri nefrotoksiste gelisen hastalarda 9 (7-13) ve nefrotoksisite gelismeyen hastalarda 8,5 (6-10) olarak ölçüldü (8). Kolistin tedavisinin ilk 7 gününde, hastalarin günlük verilen sivi miktari nefrotoksisite gelisen grupta 3472,9±1079,9 ml/gün ve nefrotoksisite gelismeyen hastalarda 3090,2±520,3 ml/gün (465) olup sivi dengesi nefrotoksisite gelisen grupta 963±489 ml/gün ve nefrotoksisite gelismeyen grupta 1092±595 (644) ml/gündü. Sivi tedavisinde kristaloid solüsyonlar kullanildi. 7 hastada human albümin ve 4 hastada kolloid solüsyonlarin gerektiginde sivi tedavisine eklendigi saptandi (2). Nefrotoksisite gelisen hastalarin yas ortalamasi, nefrotoksisite saptanmayanlara göre istatistiksel olarak anlamli olmamakla beraber daha yüksekti (64). Kolistin kullanim günü nefrotoksisite gelisen ve gelismeyen hastalarda benzerdi (Tablo 3). Kanser tanisi olan hastalarda nefrotoksisite gelisme sikligi daha yüksekti (32). Malignite nefrotoksisite gelisimini artiran bir faktör olarak saptandi (33). Nefrotoksisite gelisen hastalardaki mortalite orani gelismeyen gruba göre anlamli oranda daha yüksekti (12) (Tablo 3). Es zamanli diüretik, aminoglikozit, vankomisin, karbapenem kullanimi ile nefrotoksisite gelisimi arasinda iliski bulunmadi (Tablo 4). Mekanik ventilasyon ve inotropik destek kullanimi nefrotoksisite gelisen grupta daha yüksekti (Tablo 3). Cinsiyet, nefrotoksisite gelisimi açisindan bir risk faktörü olarak saptanmadi (Tablo 4). Nefrotoksisite gelisen hastalarin %47,8’ine hemodiyaliz %8,6 sina renal replasman tedavisi uygulandi. Postoperatif hastalarin 7’si solid organ tümörü nedeniyle, 5’i benign nedenlerle opere edilen hastalardi. Postoperatif 12 hastanin 9’unda nefrotoksisite mevcuttu. Hematolojik malignensili 6 hasta ise kemoterapi tedavisi almaktaydi ve ikisinde nefrotoksisite saptandi (Tablo 5). Hastalarin hematolojik parametreleri ve aldiklari tedavi Tablo 6’da verildi. Hastalarin 14’üne bakteriyemi, 12’sine pnömoni, 7’sine üriner enfeksiyon tanisi ile kolistin tedavisi baslanmisti. Üriner enfeksiyonlu hastalara (2) göre bakteriyemili (8) ve pnömonili hastalarda (3) kolistin tedavisine cevap daha yüksek bulundu (1). En sik izole edilen mikroorganizmalar ise Acinetobacter Baumannii (6), Staf Epidermitis (1), C. Albikans (2), P. Aeruginosa (%9) ve Klebsiella (6) idi. Hastalarin %42,4’ünde polimikrobiyal enfeksiyon mevcuttu.

Tartisma

Çalismamizda genel nefrotoksisite orani (7) literatürdeki oranlardan yüksek bulundu. Malignite tanisi olanlarda nefrotoksisite oraninin daha yüksek oldugu saptandi. Son yillarda çoklu ilaç direnci bulunan gram-negatif bakteriler ile olusan infeksiyonlarin sikliginda artis ve tedavilerinde yasanan sorunlar, nefrotoksisite nedeni ile gözden düsen kolistinlerin yogun bakimlarda kullaniminda artisa sebep olmustur. Bu nedenle çoklu ilaç direnci bulunan mikroorganizmalar (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae) ile olusan infeksiyonlarda ve özellikle de kolistin disindaki diger antibiyotiklere direnç varliginda kullanilmasi önerilmektedir (9,10). Kolistinin böbrek atilimi sirasinda, tübüler reabsorpsiyona ugrayarak konsantrasyonu artmakta ve renal proksimal tübül hasari görülmektedir (6). Hem nefrotoksisite hem de nörotoksisite gelisminin doza bagimli ve geri dönüsümlü oldugu bildirilmistir (5,6,7,8,9,6,7,8,9,10,6,7,8,9,10,11,6,7,8,9,10,11,12). Kolistine bagli nefrotoksisite çogunlukla ilk bes gün içinde gelismektedir (11,12). Çalismamizda da 5. günden itibaren BUN ve kreatinin degerlerinin baslangiç degerine göre anlamli olarak arttigi gözlenmistir. Carlos ve Burdmann’a ait derlemede ise kolistine bagli nefrotoksisite gelisme sikligi %15-%55 olarak verilmistir (1). Hartzel ve ark.’nin yaptigi 66 hastayi kapsayan kolistine bagli yan etki çalismasinda nefrotoksisite orani %45,4 olarak bildirilmistir (5). Bu çalismadaki hasta grubu daha önce bilinen bir saglik problemi olmayan, genç hastalari (yas ortalamasi 27±12) kapsamaktadir. Kwon ve ark.’nin çalismasinda ise hastalarin %53,5’inde (71 hastanin 38’inde) kolistine bagli nefrotoksisite gözlenmistir (13). Bu çalismada birlikte kalsinörin inhibitörlerinin kullanilmasinin, erkek cinsiyet, hipoalbuminemi ve hiperbillüribineminin kolistin kullanimina bagli akut böbrek hasari için bagimsiz risk faktörü oldugunu bildirmislerdir. Ayrica Hartzel’in çalismasindaki hastalara göre yas ortalamalari daha yüksek ve renal toksisite için predispozan komorbiditeye sahip hastalardi. Kanser hastalarinda Psödomanas enfeksiyonu tedavisinde kolistinin etkinliginin degerlendirildigi bir çalismada ise hastalarin %23’ünde kolistine bagli nefrotoksisite gözlenmistir (14). Bu çalismadaki kolistin verilen hastalarin 24’ü hematolojik malignite 7’si solid tümör nedeniyle takip edilen, ve yogun bakim ihtiyaci olmayip kliniklerde tedavi edilen hastalardi (14). Averbuch ve ark. hematolojik malignite tanisi ve hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapilan 29 hastada kolistine bagli nefrotoksisite oranini %10,5 olarak bildirmislerdir (15). Intravenöz kolistin ile tedavinin, hematolojik malignite tanisi ve hematopoetik kök hücre transplantasyonu yapilan hastalar için nispeten güvenli oldugunu belirtmislerdir. Bizim çalismamizdaki hastalar da yogun bakimda izlenen ve komorbiditesi fazla olan olgulardan olusmaktaydi. Hematolojik maligniteli hastalardaki nefrotoksisite %8,69 iken solid tümör nedeniyle takip edilen hastalarda bu oran %69,5 olarak saptandi. Malignite tanisi olan tüm hastalarda nefrotoksisite orani, malignite tanisi olmayanlara göre 5,4 kat daha yüksekti. Çalismamizda, kanser tanisi olan hastalarda primer böbrek tutulumu mevcut degildi. Ancak kanser tedavisi için sitotoksik ilaçlarin kullanildigi, enfeksiyon riski yüksek, hipoalbüminemisi olan veya kemik iligi transplantasyonu uygulanmis hastalardi. Bu nedenle, çalisma grubumuzdaki hasta özelliklerinin yüksek nefrotoksisite insidansina katkida bulundugunu düsünmekteyiz. Çalismalarda bildirilen kolistine bagli nefrotoksisite oranlarinin farkli olmasi, böbrek yetmezliginin tanisi için farkli kriterler kullanilmasi ve farkli hasta gruplarinin degerlendirilmesinden kaynaklanabilir. Kanser hastalarinda tedavi edici ajanlarin gelismesi ile birlikte morbidite ve mortalite oranlari önemli ölçüde azalmis, ancak hastalarin yogun bakim ünitesine ihtiyaçlari artmistir. Tedavide kullanilan sitotoksik ajanlar, diger potansiyel nefrotoksinler, enfeksiyon riski ve sepsis, tümör lizis sendromu ve kemik iligi transplantasyonu akut böbrek hasari için risk olusturmaktadir. Ayrica kanserin kendisi de böbregi metastaz veya infiltrasyon yolu ile etkileyebilir (16-18). Kanser tanisi mevcut olan yogun bakim hastalarinda akut böbrek fonksiyon bozuklugu gelisme sikligi %12-%49 olarak bildirilmistir (18). Genellikle çoklu organ yetmezligi ile birliktedir ve mortalite %72-%85 gibi yüksek orandadir (18). Çalismamizda genel mortalite orani %60,6 iken nefrotoksisite gelisen hasta grubunda mortalite %73,9 oranindaydi. Hastalarimizdaki polimikrobiyal enfeksiyon ve malignite varligi prognozu etkilemektedir. Çalismalarda, ileri yas, kolistin ile birlikte vankomisin, amioglikozit, karbapenem, diüretik ve NSAI gibi ilaçlarin kullanilmasi, kontrast ajanlar, kolistin kullanim süresi ve dozunun kolistine bagli nefrotoksisite gelismesinde risk faktörü oldugu gösterilmistir (6,7,8,9,10,11,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19). Çalismamizda nefrotoksisite gelisen hasta grubunda yas ortalamasi daha yüksek olmakla birlikte nefrotoksisite için risk faktörü olarak saptanmadi. Es zamanli kullanilan aminoglikozit, vankomisin, karbapenem ve diüretiklerin nefrotoksisite gelismesinde bir risk faktörü oldugu gösterilemedi. Ancak nefrotoksisite gelisen hastalarda, daha fazla diüretik kullanimi mevcuttu. Kolistin tedavisi sirasinda sivi dengesi önemlidir. Yogun bakim ünitemizde, hastalarin aldigi-çikardigi takibi, santral venöz basinç monitörizasyonu, kreatinin klirensi ve BUN degerleri ile serum elektrolit degerleri nefroloji ünitesi ile birlikte degerlendirilerek sivi tedavisi düzenlenmektedir. Bu nedenle hastalarda yeterli hidrasyon saglandigini düsünmekteyiz.

Sonuç

Nefrotoksisite kolistin kullaniminin önemli bir yan etkisidir. Özellikle maliginite tanisi olan hastalar kolistine bagli yan etkiler açisindan ilk günden itibaren daha dikkatle izlenmelidir. Solid veya hematolojik malignite mevcudiyetinde kolistine bagli nefrotoksisite sikligini ve nefrotoksisite gelisimi arasindaki iliskiyi inceleyen prospektif çalismalarin yapilmasi gerektigini düsünmekteyiz.

Çikar Çatismasi

Yazarlar herhangi bir çikar çatismasi bildirmemislerdir.