Giriş

Beta bloker intoksikasyonları, tüm intoksikasyon olgularının içerisinde düşük bir yüzde (%0,9) oluşturmakla birlikte mortalite oranı yüksek seyretmektedir (1,2). Lipid çözünürlüğünün yüksek olması ve santral sinir sistemine kolay geçişine bağlı olarak intoksikasyon durumunda; nöbet, solunum depresyonu ve koma gibi ciddi bulgular görülebilir. Kardiyovasküler sistemde; dirençli bradikardi, hipotansiyon ve şok gözlenebilir. Beta bloker intoksikasyonu tedavisinde; insülin + dekstroz, glukagon, sodyum bikarbonat, noradrenalin, adrenalin, dopamin, mekanik destek (pace-maker, ekstra korporeal membran oksijenasyonu, intraaortik balon pompası) ve intravenöz (i.v.) lipid emülsiyon (İLE) tedavisi uygulanmaktadır. Lipid emülsiyonların, lipofilik ajanların yol açtığı kardiyak yan etkileri farklı mekanizmalar ile geriye çevirdiği çeşitli hayvan deneyleri ve olgu sunumları ile gösterilmiştir (3-7). Biz de çeşitli ilaç alımı eşliğinde yüksek doz propranolol alımı sonrasında İLE tedavisi sonucunda başarılı olduğumuz, tedaviye dirençli olguyu sunmayı amaçladık.

Olgu Sunumu

Yirmi dokuz yaşında 80 kg ağırlığında kadın hasta özkıyım amacıyla 10.000 mg propranolol (250 adet 40 mg) ile birlikte, biperiden (60 adet 2 mg), risperidon (130 adet 4 mg) ve valproik asit (40 adet 500 mg) aldıktan bir saat sonra acil servise getirildi. Jeneralize tonik klonik nöbet geçirmesi üzerine entübe edildi. Glaskow Koma Skalası (GKS): 2 + entübe, pupiller dilate ve izokorik, bilateral ışık refleksi negatifti. Kalp hızı: 60 atım/dk, kan basıncı 80/40 mmHg, solunum sayısı 16 soluk/dk idi. Çekilen elektrokardiyografi (EKG) normal sinüs ritmindeydi. Kan glukoz düzeyi 110 mg/dL olan hastada, kan gazında pH: 7,30, PCO2: 43 mmHg, PaO2: 65 mmHg, HCO3: 14 mmol/L, SO2: %92, iyonize kalsiyum: 1,2 mmol/L ve laktat: 4,2 mmol/L olarak saptandı (Tablo 1). Valproik asit etkisi 0,4 mg i.v. naloksan uygulanarak antagonize edildi. Polietilen glikol ile “tüm barsak irrigasyonu” yapıldı. Gastrik lavaj yapılarak ilaç alımından 75 dk sonra 1 g/kg aktif kömür (AQUA-carbo 50 g/240 mL) verildi. Kan glukoz düzeyi 122 mg/dL iken hastaya beta bloker zehirlenmesine yönelik 5 mg subkutan (s.c.) glukagon yapıldı. Hasta acil servise geldikten bir saat sonra tedavi ve izlem amacıyla Anestezi Yoğun Bakım Ünitesi’ne kabul edildi. Üriner kateter ve sağ internal juguler venden santral kateter yerleştirildi. Takibinde ortalama arter basıncı 65 mmHg hedeflenerek ve santral venöz basınç izlenerek, %0,9 NaCl i.v. infüzyon tedavisi uygulandı. Bolus ve infüzyon dozu ile 3 saatte 2200 mL sıvı verildi. Santral venöz basınç >8 cm H2O olduğu halde hipotansiyon devam etti. Hastada sıvı dengesinin yeterli olduğu, ultrasonografi ile vena cava inferior distensibilite indeksi değerlendirilerek desteklendi. Hastamızda kardiyak fonksiyonlar ve sıvı dengesi ekokardiyografi ile değerlendirildiğinde, kardiyak debi normal (5-5,5 L/dk) bulundu ve patolojik bulgu saptanmadı. Gelişen bradikardi (50 atım/dk) ve hipotansiyona (70/40 mmHg) yönelik noradrenalin, adrenalin ve dopamin başlandı. Glukagon, beta bloker intoksikasyonuna yönelik 5 mg/sa dozunda s.c. üç kez uygulanabildi. İnsülin tedavisi öncesi bakılan kan glukoz düzeyi 133 mg/dL olarak ölçüldü. Hiperinsülinemi öglisemi tedavisi çerçevesinde; bolus 1 Ü/kg dozunda regüler insülin uygulandıktan sonra 1 Ü/kg/sa dozunda insülin infüzyonuna devam edildi. Beraberinde santral venöz yoldan 100 mL/sa %30 dekstroz infüze edildi. Yakın kan glukoz izlemi yapılarak kan glukoz düzeyleri 140-180 mg/dL aralığında tutuldu. Hastaya, intoksikasyondan 4 saat sonra, %20 intra lipid (INTRAlipid %20 500 mL, Fresenius Kabi İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.) ile İLE tedavisi başlandı. 1,5 mL/kg i.v. bolus (3 dk sürede) ve 0,25 mL/kg/dk infüzyon dozunda totalde 40 dk süre ile uygulandı (3). Toplam 920 mL lipid solüsyonu verilen hastanın takibinde konvülsiyon gözlenmedi. EKG’de atipik ritim izlenmedi. İLE infüzyonu uygulandıktan 6 saat sonra metabolik asidoz tablosu düzeldi (Tablo 1) ve 9 saat sonra noradrenalin, dopamin ve adrenalin infüzyonları kesilebildi. Kan basıncı ve nabız desteksiz olarak normal değerlere ulaştı. Yattığı süreçte hastada akut böbrek yetmezliği gelişmedi. İdrar çıkışları normal klinik düzeylerde seyretti. Gelişinde bilinci kapalı, pupil refleksi alınamayan hastanın, 48 saat sonra bilinci açıldı ve ışık refleksleri normal olarak alındı. Jugüler kateteri ve üriner kateteri çekildi. GKS 10 olan hasta ekstübe edildi. Almış olduğu i.v. sıvılar kesilerek oral alımına başlanıldı. Mobilize olabilen ve yoğun bakım gereksinimi kalmayan hasta yatışının 4. gününde psikiyatri servisine devredildi.

Tartışma

Olgumuzda da olduğu gibi, özellikle özkıyım amaçlı gerçekleşen intoksikasyonlar çoklu ilaç alımı şeklinde gerçekleşmektedir. Bu tür intoksikasyonlarda, alınan ilaçlar arasındaki etkileşimler ve tedavilerindeki birbiriyle uzlaşmayan özellikler iyi bilinmelidir. Özellikle birbirinin etkisini artıran ilaçların alınmış olması ve alınan ilaçlara bağlı tedavi yaklaşımındaki farklılıklar, çoklu ilaç alımı ile ortaya çıkan bu tür intoksikasyonların yönetimini zorlaştırmaktadır. Olgumuzda birlikte alınan ilaçların etkileşimleri irdelendiğinde, tedavileri arasında herhangi bir uyumsuzluk bulunmamakla birlikte, risperidon ile biperiden arasındaki “etkiyi artırma” yönündeki etkileşim dikkat çekicidir.

Beta blokerlerin klinik özellikleri molekülün formülasyonuna bağlıdır. Bu ilaç grubu proteinlere yüksek oranda bağlanır (%90) ve geniş bir dağılım hacmine sahiptir (4). Propranolol de plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve en lipofilik beta bloker grubunda yer alır (5). Yarılanma ömrü 2-6 saattir. Sodyum kanallarını çok güçlü bloke etmesi nedeniyle yüksek doz alımlarında kardiyotoksik etkisi güçlüdür ve EKG de PR ve QRS intervallerini uzatır (6,7). Ancak olgumuzda derin hipotansiyon bulunmasına karşın, EKG izlemlerinde ritim değişikliği gözlenmedi.

Günlük propranolol dozu 40-360 mg/24 saat arasında değişir. Kişinin mevcut hastalığına ve alınan diğer ilaçlara bağlı olarak toksik doz oldukça değişkendir. Ancak günlük dozun 2-3 katını almış olan tüm hastalarda yaşamı tehdit etme potansiyeli yüksektir (8). Olgumuzun aldığı 10.000 mg doz, güvenli günlük tedavi doz aralığının yaklaşık 30 katı olup oldukça yüksek bir dozdur. Ek olarak propranolol ile eşzamanlı alınan, biperiden, risperidon ve valproik asit de günlük tedavi dozlarının üzerinde alınmıştır (Tablo 2).

Beta blokerler ile olan intoksikasyonlarda gelişen hipotansiyon ve kardiyovasküler kollaps tedavisinde; sıvı, vazopresör, inotrop ve kronotrop ajanlar kullanılır. Kardiyovasküler kollaps sıvı replasmanı ve katekolaminlere dirençli ise; glukagon, kalsiyum ve İLE infüzyonları uygulanabilir (9). Bizim olgumuzda hipotansiyon; sıvı, katekolamin, glukagon ve yüksek doz insülin tedavisine direnç göstererek düzelmedi. Amlodipin, verapamil, bupropion, karvedilol, propranol gibi lipofilik ilaçların intoksikasyonlarında lipid içerikli sıvıların kurtarıcı tedavi olarak kullanımı önerilmektedir (10). Lipid tedavisi ilk olarak i.v. bupivakain toksisitesinde, hayvan ve insan çalışmalarında başarıyla uygulanmıştır (11-13). İ.v. olarak uygulanan lipid emülsiyonunun toksisitede nasıl bir etkinliği olduğu halen tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak etki mekanizmasını açıklamak için birçok teori öne sürülmüştür. “Lipid sink” teorisine göre, İLE plazmada lipidden zengin bir kompartman oluşturur ve toksik ilacın dokudan lipid fazına çekilerek hedef reseptörlerden uzaklaştırılmasını sağlar. Böylece toksisiteye yol açan ilacın dokudaki konsantrasyonunda azalma gözlenir (14). İkinci bir mekanizma ise; uzun zincirli yağ asitlerinin voltaj bağımlı kalsiyum kanallarını ve sodyum kanallarını etkileyerek kardiyak miyosit hücrelerinde kontraktilitede artış sağlamasıdır. Hemodinamik olumlu etkiler, pozitif inotropik etkiyle açıklanabilmektedir (15).

Lipid çözünürlüğü olan lokal anestezik, antidepresan, antipsikotik ve kardiyovasküler ilaçları içeren tek veya çoklu ilaç doz aşımı olan 100 olgunun retrospektif olarak değerlendirildiği bir çalışmada, 85 olguda İLE tedavisinin %84,5 oranında olumlu etkileri bildirilmiştir. Bu çalışmada verapamil doz aşımı olan 12 olgunun 10’unda ve karvedilol doz aşımı olan iki olgunun ikisinde i.v. lipid tedavisinin olumlu etkilerinin olduğu gösterilmiştir (16). Sebe ve ark. (17) hepsine İLE tedavisi uyguladıkları 15 olguluk beta bloker, kalsiyum kanal blokeri ve parasetamol intoksikasyonu serisinde, 14 hasta taburcu edilirken, bir hastanın eksitus olduğunu belirtmişlerdir.

Beta bloker zehirlenmelerinde İLE uygulamasının etkinliği gösterilmiş olmakla birlikte zehirlenmelerde önerilen doz aralığı henüz net değildir. Amerikan Rejyonel Anestezi Derneği’nin önerisine göre vücut ağırlığı 70 kg üzerinde olan hastalarda %20 lipid emülsiyonu dozu 1,5 mL/kg bolus ve 0,25 mL/kg/dk infüzyon şeklindedir. Ayrıca hemodinamik stabilite sağlanamayan hastalarda bolus doz bir ya da iki kez tekrarlanabilir ya da 12 mL/kg dozunu aşmadan infüzyon dozu iki kat artırılarak ek uygulama yapılabilir (3). Bolus uygulaması ile sürekli infüzyon uygulamasının karşılaştırıldığı dokuz erişkin hastanın alındığı retrospektif bir çalışmada, ortalama arteriyel basınç açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (18). Bizim olgumuzda ise 1,5 mL/kg i.v. bolus (3 dk süresince) ve 0,25 mL/kg/dk infüzyon dozunda 40 dk süre ile toplam 920 mL İLE uygulandı. Hastamızda önerilen maksimum doz aşılmadı ve ek doz İLE uygulamasına gereksinim olmaksızın kardiyojenik şok tablosu düzeldi.

Lipid infüzyon tedavisi sırasında yan etkileri göz önünde bulundurulmalı ve kar-zarar durumu gözetilerek uygulanmalıdır. İLE uygulamasında hiperlipidemi, sarılık, nöbet, yağ embolisi, alerjik reaksiyonlar, koagülopati, pankreatit, hiperviskozite ve kardiyojenik olmayan akciğer ödemi gibi ciddi yan etkiler gelişebilir (6). Olgumuzda, İLE uygulamasına bağlı olarak bu yan etkilerden herhangi biri gözlenmemiştir.

Risperidon, atipik antipsikotik ilaçlar grubunda yer alır. Geleneksel antipsikotiklere göre hızlı etkinlik göstermesi, şizofrenide rastlanan negatif semptomlar üzerinde etkin olması ve göreceli olarak ekstrapiramidal yan etkilerin düşük olması sebebiyle daha sık tercih edilen antipsikotik ajandır. Risperidonun hipotansiyon, taşikardi, ritim bozukluğu ve akut distoni gibi nörolojik ve kardiyovasküler yan etkileri mevcuttur. Etkili doz aralığı 4-16 mg/gün olmakla birlikte, 6 mg/gün üzerinde alındığında ekstrapiramidal yan etkilere daha sık rastlanılmaktadır (19). Biperiden ile birlikte alındığında etkisini artırır (8,20). Olgumuzda, 520 mg olarak toksik dozda alınan risperidonun biperiden ile birlikte alınmasının, hipotansiyonu derinleştirerek tedaviye dirençli hale getirdiğini düşünmekteyiz.

Biperiden santral sinir sistemi üzerine etki gösteren antikolinerjik bir ajan olup atropin benzeri etki göstererek parkinson ve ekstrapiramidal semptomların tedavisinde kullanılır. Günlük alınması gereken doz 2-5 mg’dir. Etkisini muskarinik reseptörler üzerinden gösterir ve asetilkolini bloke eder (21). Yan etki olarak halüsinasyon, hafıza kaybı, ajitasyon, midriyazis, idrar retansiyonu, ileus, yüksek ateş, taşikardi, muköz membranlarda kuruluk, kuru deri, kardiyovasküler ve solunum yetersizliği meydana gelir. Hastada kontrol edilemeyen hipertansiyon, disritmi, hipertermi, nöbet ve koma tablosu var ise fizostigmin kullanımı endikedir (22). Biperiden antipsikotiklerle ilaç etkileşimi olduğu için, intoksikasyonlarda antipsikotiklerin etkisini artırır (8,20). Olgumuzda risperidon etkisi biperidine bağlı artmış olabilir.

Valproik asit, epilepsi ve psikiyatrik tedavilerde sık kullanımı ve terapötik aralığının dar olması nedeniyle kolaylıkla doz aşımı oluşturarak intoksikasyona yol açabilmektedir. Valproik asit intoksikasyonunda, koma, kemik iliği depresyonu, seratonerjik sendrom, hemodinamik instabilite, serebral ödem, çoklu organ yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, lökositopeni, trombositopeni, anemi, optik sinir atrofisi, karaciğer enzimlerinde yükseklik, hiperamonyemi, metabolik asidoz, hipernatremi, hipokalsemi görülebilir ve ölümle sonuçlanabilir (23). Valproik asitin doz aşımında, özellikle ağır kardiyak instabilite, koma ve respiratuvar yetmezlik tablosunda naloksan kullanımını destekleyen çalışmalar mevcuttur (24). Valproik asitin günlük tedavi dozu 1,200-1,500 mg iken, toksik dozu 15.000 mg’den başlamaktadır. Olgumuzda alınan doz 20.000 mg olup toksik seviyededir. Mevcut bulgulardan metabolik asidoz ve kardiyak instabilite hastamızda mevcuttu. Hastamıza gastrik lavaj yapılarak, olası yüksek doz valproik asit etkilerini antagonize etmek için 0,4 mg i.v. naloksan uygulandı.

Literatür incelendiğinde çoklu ilaç intoksikasyonu oranı ile ilgili veriler kısıtlıdır. Yetişkin zehirlenmelerinin %50’si birden çok ajanla olmaktadır (25). McMahon ve McGarry (26) yaptığı çalışmada, intoksikasyon olgularında ortalama 2-3 ajanın birlikte kullanıldığı bildirilmiştir. Çoklu ilaç intoksikasyonlarında önemli sorunlardan biri ilaçlar arası etkileşimdir. Propranolol-biperiden, valproik asit-biperiden, propranolol-risperidon, valproik asit-risperidon, arasında orta derecede etkileşim olduğu belirtilmiştir. Biperiden ile risperidon arasındaki etkileşim daha belirgin olarak öne çıkmaktadır (8,20). Bu bilgilerin olgumuzda kliniğe yansıması ilaçların sinerjistik etkisi sonucunda hipotansiyonun tedaviye dirençli olmasını açıklayabilir (27).

Sonuç olarak, çoklu ilaç intoksikasyonlarının yönetimi özellikle ilaç etkileşimleri yönünden ciddi zorluklar içerir. Lipofilik özellikte ajanları içeren çoklu ilaç intoksikasyonlarında klasik tedavilere klinik yanıt alınamayan durumlarda İLE infüzyonu yararlı olabilir. İntoksikasyonlarda ajana spesifik İLE dozları belirlenmeli ve yan etkilerine yönelik bilgiler güncellenmelidir.

Etik

Hasta Onayı: Çalışmamıza dahil edilen tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.

Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.

Yazarlık Katkıları

Cerrahi ve Medikal Uygulama: E.M.A., Konsept: L.K., Dizayn: L.K., Veri Toplama veya İşleme: Ö.N., Analiz veya Yorumlama: L.K., Literatür Arama: B.S.K., Yazan: L.K.

Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.

Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.