Giris

Akut böbrek hasari (ABH), yogun bakimda yatan hastalarda siklikla görülen bir durumdur ve genellikle artmis mortalite, morbidite ve uzamis hastane kalis sürelerine neden olmaktadir (1-3). ABH, hastaneye yatan tüm hastalarin yaklasik %1 ile %5’i arasindaki seviyelerde görülmektedir (1,2). Yogun bakimda yatan kritik hastalarda ise bu oran %40 seviyelerine kadar yükselebilmektedir (4). ABH’nin görülme sikligi, bir çok yandas hastalikligi mevcut olan ve giderek yaslanan hasta popülasyonlariyla birlikte, sepsisle iliskili hastane yatislarinin artmasi nedeniyle de, giderek artmaktadir (5,6). ABH’nin tanisinda, geleneksel olarak, genellikle serum kreatinin düzeylerinin artisi veya oligürinin saptanmasi kullanilmaktadir (7,8). Ancak, günlük pratigimizde kullandigimiz kreatinin böbrek fonksiyonlarindaki akut kötülesmeyi göstermek için zayif bir marker oldugu kabul gören bir durumdur, çünkü vücut agirligi, irk, yas, cinsiyet, vücut sivi hacmi, çesitli ilaçlar, kas metabolizmasi ve protein alimi gibi böbrek disi bir çok faktörden etkilenmektedir (9). Bununla birlikte, kreatinin, akut böbrek hasari gelismesini takiben gecikmeli olarak da yükselebilir ki; bu süre bazi hastalarda 48-72 saate kadar uzayabilmektedir. Bundan dolayi da hastalara baslanmasi gereken destekleyici tedaviler de gecikebilmektedir (7,8). Ayrica, hastalarda belirgin renal hasar mevcut olmasina ragmen kreatinin rezervleri ve tübüler sekresyonundan dolayi, serum kreatinin seviyesindeki degisiklik minimal seviyede olabilmekte veya hiç degisiklik görülmeyebilmektedir (10). Bu nedenle günümüzde, tipki miyokard infarktüsü tanisinda oldugu gibi, akut böbrek yetmezliginin tanisi içinde yeni ve erken teshis olanagi saglayan diagnostik tani testlerine ihtiyaç duyulmaktadir (7). Bu nedenle ABH’nin daha erken ve daha spesifik olarak taninmasi için yakin zamanda yeni biyomarkerlar piyasaya çikmistir (6). Bu biyomarkerlar, arasindan en çok umud vaat edenleri serum NGAL (nötrofil jelatinaz-iliskili lipokalin), sistatin C, IL-18, ve KIM-1’dir (böbrek hasar molekülü). Bu moleküllerin, bypas cerrahisi, (11-13) kalp yetmezligi (14), kontrast bagimli böbrek yetmezligi (15) gibi pek çok klinik durumda, ABH tanisi için etkin oldugu gösterilmistir (11). Bu çalismadaki amacimiz, yogun bakimda yatmakta olan hastalarda gelisebilecek akut böbrek hasarinin tanisini koyabilmek maksadiyla günümüzde kullanilan renal biyomarkerlarin (NGAL, KIM-1, IL-18, Sistatin-C) etkinligini degerlendirmektir.

Gereç ve Yöntem

Çalismamiz Istanbul Üniversitesi Istanbul Tip Fakültesi, Anesteziyoloji Anabilim Dali Yogun Bakim Ünitesi’nde gerçeklestirilmistir. Istanbul Tip Fakültesi Yerel Etik Kurulu’ndan, 27/05/2011 tarihli ve 2011/983-588 numarali onam alinmistir. Çalismaya dahil edilen bütün hastalarin yakinlarindan, hastalarin verilerinin çalismamizda kullanilabilmesi için onam alinmistir. Yogun bakimda 48 saatten fazla kalmasi planlanan 24 hasta çalismaya dahil edilmistir. Çalisma süresi bir ay olarak planlanmistir, bu süre boyunca 48 saatten uzun kalan, birbirini takip eden, 18 yas üstü bütün hastalar çalismaya dahil edilmistir. ABH derecesini ve gelisimini belirlemek için AKI siniflamasi kullanilmistir. Yogun bakim ünitesine kabul sirasinda ABH tanisi mevcut olanlar, yogun bakimda ABH geçirenler ve yogun bakim yatislari sirasinda hiç ABH geçirmemis hastalar çalismaya dahil edilmistir. Daha sonra hastalar iki gruba bölünmüstür. Birinci grup, yogun bakim yatislari sirasinda hiç ABH geçirmemis hastalar olarak düsünülmüs ve kontrol grubu adi verilmistir. Ikinci grup ise yogun bakim yatislari sirasinda veya yogun bakima yatmadan ABH tanisi olan hastalardan olusmustur. Reanimasyon ünitemizde yatan, 48 saatten daha kisa sürede çikmasi öngörülmeyen tüm hastalarin iki günde bir kuru tüplere kanlari alinmistir. Alinan kanlari 3000 rpm 10 dk santrifüj edilerek serumlari elde edilmistir. Elde edilen serumlardan, bir tanesinde biyokimya rutin laboratuvarinda, sistatin-C düzeyleri ölçülmüstür. Diger serumlari ise ependorflara bölünerek NGAL, KIM-1, IL-18 düzeyleri çalisilincaya kadar -80 °C’de saklanmistir. NGAL (Quantikine ELISA; R&D Systems., Minneapolis, MN, US), sistatin C (Quantikine ELISA; R&D Systems., Minneapolis, MN, US), KIM-1 (CUSABIO,Wuhan, China) ve IL-18 (MBL, Nagoya, Japan) seviyeleri ELISA (enzim linked-immunosorbent assay) metoduyla ölçülmüstür. Bu ölçümler için, ELx800 (BIO-TEK Instruments, Inc./USA brand ELISA) cihazi kullanilmistir. Hastalarin demografik verileri, yatis nedenleri, ek hastaliklari, hem ABH gelismis hastalarda hem de kontrol grubunda plazma NGAL, KIM-1, IL-18 ve sistatin-C degerleri ölçülerek kaydedilmistir.

Istatistiksel Analiz

Istatistiksel analizler için NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007&PASS (Power Analysis and Sample Size) 2008 Statistical Software (Utah, USA) programi kullanildi. Çalisma verileri degerlendirilirken tanimlayici istatistiksel metodlarin (ortalama, standart sapma, medyan, frekans, oran, minimum, maksimum) yanisira niceliksel verilerin karsilastirilmasinda normal dagilim göstermeyen parametrelerin iki grup karsilastirmalarinda Mann Whitney U testi kullanildi. Anlamlilik p<0,01 ve p<0,05 düzeylerinde degerlendirildi.

Bulgular

Çalisma Istanbul Tip Fakültesi Klinigi’nde, toplam mecut olan 24 olgu ve bu olgulardan toplanan örneklerden toplam 144 ölçümle gerçeklestirilmistir. Böbrek yetmezligi bulunan 15 hasta, ve kontrol grubunda ise 9 hasta mevcuttur. Hastalarin %29,2’si (n=7) kadin, %70,8’i (n=17) ise erkektir. Hem kontrol grubunda, (%77,8; n=7), hem de ABH grubunda (%66,7; n=10) erkek hasta sayisinin yüksek oldugu görülmüstür. Hastalarin yaslari 26 ile 92 yil arasinda degismekte olup, ortalama 59,13±18,70 yil olarak saptanmistir. Kontrol grubunda yas ortalamasi 57,11±19,09 iken, ABH grubunda 57,11±19,09 oldugu görülmüstür (Tablo 1). Hastalar, yatis nedenleri açisindan incelendiginde en sik olgularin %75,0 (n=18) oranla solunum sikintisi, ve %12,4 (n=3) oranla post-operatif, nedenlerle yogun bakimimizda yattiklari görülmüstür. Kontrol grubu (%77,8; n=7 solunum sikintisi) ve ABH grubundaki olgularin (%73,3; n=11 solunum sikintisi) hastalarin da yatis nedenleri yönünden benzerlik gösterdigi saptanmistir (Tablo 1). Olgularin KIM 1 degerleri 0,10 ile 18,70 (ng/mL) arasinda degismekte olup ortalama 2,12±4,05 (ng/mL) iken, NGAL degerleri 28,44 ile 2170,00 (ng/mL) arasinda degismekte olup ortalama 501,96±619,35 (ng/mL); IL-18 degerleri 122,50 ile 3620,00 (pg/mL) arasinda degismekte olup ortalama 986,03±615,58 (pg/mL); sistatin-C degerleri 0,34 ile 4,65 (mg/L) arasinda degismekte olup ortalama 1,45±1,03 (mg/L); kreatinin degerleri 0,20 ile 16,00 (mg/dL) arasinda degismekte olup ortalama 1,88±1,91 (mg/dL); BUN degerleri ise 3,00 ile 139,00 (mg/L) arasinda degismekte olup ortalama 47,94±32,09’dur (mg/L). ABH gelismis olan hastalarin KIM-1 (1), NGAL (1), IL-18 (5) ve Sistatin-C (1) degerlerinin, kendi kontrol gruplarina göre, istatistiksel olarak anlamli derecede yüksek oldugu saptanmistir (Tablo 2).

Tartisma

Çalismamizda, akut böbrek hasari tanisinda, serum NGAL, IL-18, KIM-1 ve sistatin-C’nin etkin oldugunu saptadik. ABH tanisi için geleneksel tani yöntemleri olan kreatinin, üre ve idrar miktarini kullanmak, erken ve efektif tani koymak açisindan çesitli sikintilara yol açmaktadir. Bu nedenle ABH tanisini en erken ve en dogru sekilde koyabilmek için bir çok farkli biyomarker üzerinde çalisilmaktadir ve bu çalismalarin neticesinde iyi sonuçlar da elde edilmektedir (16). NGAL ABH’nin erken tanisi için NGAL en sik üstünde çalisilan ve en çok umut vaad eden biyomarkerdir. Bizim çalismamizda, NGAL, ABH’yi tanimak için çok degerli bir biyomarker oldugunu tekrar göstermistir ve ABH olan olgularda NGAL düzeyi anlamli derecede yüksek bulunmustur. Literatürde de bu konuda pek çok olumlu veri bulunmaktadir. Kim ve ark.’nin 2013 yilinda, sepsis tanisi olan yogun bakim hastalari üzerinde yaptiklari ve plazma NGAL’nin etkinligini degerlendirdikleri çalismada, plazma NGAL ABH’nin tanisinda yüksek derecede özgül ve objektif olarak bulunmustur (6). Kümpers ve ark.’nin gerçeklestirdigi çalismada ise, yogun bakimda yatan hastalarda, NGAL’nin diyaliz bagimli ABH’nin tanisi ve 28. gün mortalitesi açisindan bagimsiz bir prediktör oldugu ortaya konmustur (17). NGAL, insan nötrofillerinden izole edilmis, 25 kDa agirliginda bir proteindir ve nötrofil jelatinaza kovalen olarak baglandigi gösterilmistir (18-20). Makris ve ark.’nin 2009 yilinda yaptiklari çalismada, NGAL, multi travmali hastalarda ABH hasarini basariyla tespit edilmistir (AUC 0.98) (21). Siew ve ark.’nin yayinladigi bir raporda, bütün yogun bakim hastalarinin çalismaya dahil oldugu bir grupta, sadece orta seviyede (71) etkinlik göstermistir (22). Bununla birlikte, eriskin yogun bakimlarinda gerçeklestirilmis iki ayri çalismada, NGAL’nin ABH’sini göstermede çok etkin oldugu ortaya konmustur (18,19,20,21,22,23,19,20,21,22,23,24). Yakin zamanda, Haase ve ark.’nin gerçeklestirdikleri bir meta-analizde, hastalar görüldükten 6 saat sonra NGAL ölçülmesinin ABH’sini öngörebilmek için anlamli oldugunu ve AUC degerinin 0,73 oldugunu tespit etmistir (25). Haase ve Fieltz’in 2014 yilinda gerçeklestirdikleri derlemede, 8500 kritik hastanin NGAL’le iliskili alismalara dahil edildigini ve mükemmel bir prediktif performans gösterdigini tespit etmislerdir (4). Martensson ve ark. gerçeklestirdikleri bir çalismada, ABH olan ve olmayan, bununla birlikte sepsis tanisi mevcut olan, hastalardaki inflamasyonun NGAL üzerine etkilerini arastirmis ve hem plazma NGAL’nin (85) hem de idrardaki NGAL’nin (86) ABH için iyi prediktörler oldugunu ortaya koymustur (26). Ancak, sadece sepsisli hastalar göz önüne alindiginda, plazma NGAL’nin degerliligi (67), idrar NGAL’nin (86) biraz gerisinde kalmistir. Alti yüz altmis bir sepsisli hastayi içeren bir baska çalismada (27) NGAL, ABH ve mortalite açisindan kreatininden daha etkin bulunmustur. Nickolas ve ark.’nin 2635 hastada 5 biyomarkeri karsilastirdiklari çalismada ise NGAL en etkin biyomarker olmustur (28), (%81 özgüllük, %68 hassasiyet). Bizim çalismamizda elde ettigimiz NGAL degerleri ABH olan grupta ortalama 604,97 ng/ml ABH olmayan grupta ise 302,24 ng/ml olarak saptanmistir. Kümpers ve ark. (17) NGAL degerlerini, saglikli hastalarda ortalama 39 ng/ml, RRT tedavisi baslanan hastalarda ise 364 ng/ml olarak rapor etmislerdir. Benzer sekilde Makris ve ark. da (21) bazal NGAL degerlerini (saglikli 8,0 ng/ml, ABH’li 155 ng/ml) bizim çalismamizdan daha düsük olarak tespit etmislerdir. Her iki çalismada da bizim verilerimizle uyumlu sekilde yüksek miktarda NGAL seviyesi artisi gözlenmesi, bazal seviyelerdeki farkliligin, laboratuvar KIT degisikligi nedeniyle meydana geldigini bize düsündürmüstür. Plazma NGAL seviyeleri, kronik böbrek yetmezligi, sistemik enfeksiyon, kronik hipertansiyon ve inflamatuvar durumlarda etkilenebilir (29-31), ancak bu artis genellikle ABH gelistigi zaman meydana gelen artistan çok daha azdir (29). IL-18 IL-18 proksimal tubulde indüklenen pro-inflamatuvar bir sitokindir ve hayvan modellerinde iskemik ABH’ni takiben kolayca tespit edilebilir (32). Çalismamizda IL-18 degerleri, ABH gelisen hastalarda kontrol grubuna göre anlamli derecede artmistir. Bizim çalismamiza paralel sekilde, Parikh ve ark.’nin 2004 yilinda yaptiklari bir çalismada iskemik ABH mevcut olan hospitalize hastalarda, idrar IL-18 seviyeleri belirgin olarak artmis ancak üriner system enfeksiyonu, KBY’si, pre-renal azotemisi ve nefrotik sendromu olan olgularda, seviyesi artmamistir (33). Idrar IL-18 degerleri ABH gelisen ARDS’li hastalarda kreatininden daha önce artis göstermistir (34). ve IL-18 degerleri ABH gelisimini kreatinin yükselmesinden 24 saat önce 0,73 bir AUC’le öngörmüstür. Hall ve ark.’nin 2010 yilinda gerçeklestirdikleri çalismada, IL-18’in, NGAL’le birlikte, böbrek transplantasyonunu takip eden ilk haftada diyaliz ihtiyacini en dogru sekilde öngördügü tespit edilmistir (35). Idrar IL-18 degerleri pediyatrik yogun bakimda da ABH komplikasyonun gelismesini kreatinin degerinden 2 gün önce saptamistir (36). Erken idrar IL-18 degerleri, mortaliteyle birlikte ABH’nin ciddiyeti ile de iliskilidir. IL-18 kronik böbrek yetmezliginden ya da üriner sistem enfeksiyonundan etkilenmeden iskemik ABH için daha spesifik gibi gözükmektedir (29). Ancak IL-18 degerleri de endotoksemi, immunulojik hastalar ve sisplatinden etkilenebilir. Ayrica IL-18 seviyelerinin inflamatuvar artiritler, SLE ve inflamatuvar barsak hastaliklarinda arttigi da bilinmektedir (29). Ancak IL-18’le ilgili tartismali sonuçlarda mevcuttur. Haase ve ark.’nin 2008 yilinda yaptiklari çalismada, kardiyak cerrahi geçiren eriskin hastalarda, IL-18, ABH olusumunu tanimak açisindan yetersiz bulunmustur (37). IL-18 degerleri çalismamizda, ABH hasari olmayan hastalarda 868 pg/ml, ABH olan hastalarda ise 1046 pg/ml olarak saptanmistir. Bu degerler, Washburn ve ark. (36) kontrol gruplari için rapor ettikleri 102,8 pg/ml, ve renal yetmezlik gelisen hastalar için rapor etmis olduklari 366,1 pg/ml’den yüksektir. IL-18’in bazal seviyelerdeki farkliliginin muhtemelen kullanilan farkli KIT’lerden meydana geldigini düsünmekteyiz, çünkü artis oranlari benzerlik göstermektedir. KIM-1 KIM-1 (böbrek hasar molekülü), deneysel çalismalarda, iskemik siçan böbreklerinde belirgin olarak artmis bir gen olarak tanimlanmistir (38). Çalismalar KIM-1’in hayvan modellerinde ABH’ni takiben böbreklerde en çok indüklenen proteinlerinden biri oldugu ortaya konmustur (29). KIM-1, iskemik veya nefrotoksik ABH’ni takiben proksimal tubul hücrelerinde artan bir trans-membran glikoproteindir ve ABH’den sonra KIM-1’in ekstraselüler bir bölümü idrara çikabilir ve burada saptanabilir (39). Bizim çalismamizda KIM-1 degerleri, ABH hasari olan olgularda anlamli sekilde yüksek olarak saptanmistir. Bizim çalismamiza paralel sekilde, Liangos ve ark.’nin 2007 yilinda yaptiklari çalismada, ABH mevcut olan hastanede yatmakta olan hastalarda, üriner KIM-1 seviyeleri diyaliz ihtiyaci ve mortalite açisindan yön gösterici olmustur (40). Bir çalismada KIM-1, ABH mevcut olan hastalarinda proksimal tubul biyopsilerinde belirgin olarak artmis ve iskemik ABH’nin pre-renal azotemiden ayrilmasini saglamistir (41). Han ve ark.’nin 2008 yilinda yaptigi, bir baska çalismada, hastanede yatmakta olan hastalarda, kontrol grubu ve ABH’li olgularin ayirici tanisinda KIM-1’in diagnostik performansi çok yüksek bulunmus ve AUC degeri 0,9 olarak saptanmistir (42). Kardiyak cerrahi geçirecek 90 hastayi kapsayan yakin zamanli prospektif bir çalismada, KIM-1, NAG ve NGAL karsilastirilmis ve KIM-1’in (68) cerrahiden hemen sonra, ABH’ni öngörmesi açisindan AUC degerinini NGAL (59) ve NAG’dan (63) yüksek oldugu görülmüstür (43) ve her üç biyomarkeri kombine etmenin ABH tanisi için özgüllügü (0,75 ve 078 AUC) belirgin sekilde arttirdigi saptanmistir (16). KIM-1’in özellikle mevcut ABH’nin taninmasinda etkin oldugu düsünülmektedir (16). Çalismamizda saptadigimiz KIM-1 seviyeleri ABH olmayan hastalarda 1,35 ng/ml, ABH olan hastalarda ise 2,51 ng/ml olarak tespit edilmistir. Verilerimiz Han ve ark. 2006 yilinda (41) iskemik ABH’li hastalar için rapor ettigi 2,92 ng/ml degeri ile benzerlik göstermektedir. Sistatin-C Sistatin-C 13-kDa bütün çekirdekli hücrelerden salinan, glikozillenmemis bir proteindir ve glomerüllerden serbestçe süzülerek tubullerde katabolize olur (44). Çalismamizda, sistatin-C degerleri, yogun bakimda yatmakta olan ve ABH gelisen hastalarda, kontrol gubuna göre anlamli derecede yüksektir. Kaya ve ark.’nin 2013 yilinda yaptiklari çalismada, bizim sonuçlarimiza benzer sekilde, yogun bakimda ABH gelisen hastalarinin tamaminda sistatin C degerlerinin artmis oldugunu saptamislardir (45). Herget Rosenthal ve ark.’nin 2004 yilinda yaptiklari çalismada 85 yogun bakim hastasini incelemisler ve sistatin-C’nin ABH’ini kreatininden 1-2 gün önce gösterdigi sonucuna varmislardir (46). Iki yüz iki yogun bakim hastasini kapsayan bir baska çalisma ise, ABH için mükemmel pozitif prediktif degerler ortaya koymustur (47). Royakeers’in 2009 yilinda yaptigi 150 hastayi kapsayan çalismada ise sistatin-C’nin, ABH’ini öngörmek ve renal replasman tedavisi baslanmasi için zayif biyomaklerlar oldugu sonucunu ileri sürmüslerdir (44). Sistatin-C, kreatininden daha az derecede de olsa, yas, cinsiyet ve vücuttaki kas miktarindan etkilenmektedir (48). Hatta, kortikosteroidler, (49), tiroid hormonlari (50) ve insülin bile (51) seviyelerini etkileyebilir (44). Nejat ve ark.’nin 2010 yilinda yaptigi 444 yogun bakim hastasini kapsayan çalismada, sistatin-C, ABH, sepsis ve 30 günlük mortalite için bagimsiz prediktör olarak saptanmistir. (52) Çalismamizda saptadigimiz ortlama sistatin C degerleri (ABH olmayan 0,88 mg/l; ABH olan 1,74mg/l), Nejat ve ark.’nin (52) kontrol grubundaki 0,76 mg/l ve ABH grubundaki 1,26 mg/l degerleri ile benzerlik göstermektedir. Rosenthalin (46) rapor etmis oldugu, kontrol grubu için 0,92 mg/l, akut böbrek yetmezliginin 1. günü için 1,43 mg/l, 2. günü için 1,74 mg/l ve 3. günü için 2,17 mg/l degerleri, çalismamizla paralellik göstermektedir.

Sonuç

ABH’nin erken ve dogru taninmasinin, saglanmasi için çesitli biyomarkerlarla ilgili çalismalar devam etmektedir ve literatürde yapilan pek çok yayin, umut verici gelismeleri gözler önüne sermektedir. Biz de, yogun bakimlarda yatmakta olan hastalar için akut böbrek hasarinin taninmasinda, serum NGAL, IL-18, Sistatin-C ve KIM-1’in degerli biyomarkerlar oldugunu tespit etmis bulunuyoruz.