Kılavuz

Uluslararasi Agir Sepsis ve Septik Sokun Yönetimi Kilavuzu: 2012

  • R. Phillip Dellinger
  • Mitchell M. Levy
  • Andrew Rhodes
  • Djillali Annane
  • Herwig Gerlach
  • Steven M. Opal
  • Jonathan E. Sevransky
  • Charles L. Sprung
  • Ivor S. Douglas
  • Roman Jaeschke
  • Tiffany M. Osborn
  • Mark E. Nunnally
  • Sean R. Townsend
  • Konrad Reinhart
  • Ruth M. Kleinpell
  • Derek C. Angus
  • Clifford S. Deutschman
  • Flavia R. Machado
  • Gordon D. Rubenfeld
  • Steven A. Webb
  • Richard J. Beale
  • Jean-Louis Vincent
  • Rui Moreno

J Turk Soc Intens Care 2014;12(3):118-164

Sepsiste Sagkalim Kampanyasi:

Uluslararasi Agir Sepsis ve Septik Sokun Yönetimi Kilavuzu: 2012 Amaç: En son 2008 yilinda yayinlanmis olan “Agir Sepsis ve Septik Sokun Yönetimi Kilavuzu”nu güncellemek. Tasarim: Otuz uluslararasi organizasyonu temsil eden, 68 uluslararasi uzmandan olusan bir konsensüs komitesi toplanmistir. Nominal gruplar (komite üyelerinin konferansa katildigi) önemli uluslararasi toplantilarda bir araya gelmistir. Sürecin baslangiciyla birlikte bir çikar çatismasi politikasi belirlenerek süreç boyunca uygulanmistir. Kilavuz sürecinin tümü endüstri finansmanindan bagimsiz bir sekilde yürütülmüstür. Alt grup baskanlari, es baskanlar ve seçilmis bireylerden olusan bagimsiz toplantilar gerçeklestirilmistir. Telekonferanslar ile alt gruplar ve tüm komite arasinda düzenlenen elektronik bazli tartismalar gelisimin bütünleyici kismi islevini görmüstür. Yöntemler: Yazarlara kanitlarin kalitesini yüksekten (A) düsüge (D) dogru yönlendirmeleri ve önerilerin gücünü güçlü (1) ya da zayif (2) olarak belirlemeleri amaciyla “Grading of Recommendations Assessment, Öneriler Degerlendirme derecelendirilmesi Development and Evaluation (GRADE)” (Önerilerin Degerlendirmesini Dereceleme, Gelistirme ve Degerlendirme) sisteminin kurallarina uymalari tavsiye edilmistir. Kalitesi düsük kanitlarin varliginda güçlü öneriler yapmanin çekinceleri vurgulanmistir. Bazi öneriler derecelenmemistir (UG). Öneriler üç gruba ayrilmistir: 1) Dogrudan agir sepsisi hedef alanlar; 2) Kritik hastalarin genel bakimini hedefleyenler ve agir sepsiste yüksek önceligi oldugu düsünülenler; 3) Pediatrik hususlar. Bulgular: Kategorilere göre temel tavsiye ve öneriler sunlari içermektedir: Teshisten sonraki ilk 6 saat boyunca septik hastanin erken kantitatif resüsitasyonu (1C); antibiyotik terapiden önce kan kültürü (1C); potansiyel enfeksiyon kaynagini dogrulamak amaciyla acil görüntüleme tetkikleri (UG); tedavi hedefi olarak septik sok teshisinden (1B) ve septik sok olmaksizin agir sepsisten (1C) sonra 1 saat içinde genis spektrumlu antimikrobiyel tedavisi; uygun oldugunda günlük azaltim amaciyla antimikrobiyel tedavinin yeniden degerlendirilmesi (1B); tanidan sonraki 12 saat içinde seçilen yöntemin risk ve yararlarini degerlendirerek enfeksiyon kaynaginin kontrol edilmesi (1C); kristalloid ile sivi resüsitasyonuna baslanmasi (1B) ve uygun ortalama arteriyel basinci (2C) sürdürmek, nisasta formülasyonlarindan kaçinmak amaciyla (1C) önemli miktarda kristalloid gerektiren hastalarda albümin ilavesinin düsünülmesi; minimum 30 mL/kg kristalloid elde etmek amaciyla (bazi hastalarda daha hizli uygulama ve daha fazla miktarda sivi gerekebilir) sepsis kaynakli doku hiperfüzyonu ve hipovolemi süphesi bulunan hastalarda baslangiç sivi yüklemesi (1C); dinamik ya da statik degiskenlere dayali olarak, hemodinamik iyilesme sürdükçe devam eden sivi yükleme teknigi (UG); ≥65 mmHg ortalama arteriyel basinci sürdürmek amaciyla ilk vazopresör tercihi olarak noradrenalin (1B); uygun kan basincini sürdürmek için ilave ajan gerektiginde adrenalin (2B); ortalama arteriyel basinci hedef düzeye çikarmak ya da noradrenalin dozunu azaltmak amaciyla noradrenaline vazopressin (0,03 U/min) eklenebilir, ancak baslangiç vazopresörü olarak kullanilmamalidir (UG); çok iyi seçilmis kosullar disinda dopamin önerilmemektedir (2C); su kosullar mevcut ise dobutamin infüzyonu uygulanir ya da vazopresöre eklenir: a) yüksek kardiyak dolum basinçlari ya da düsük kardiyak çikisin düsündürdügü miyokardiyal fonksiyon bozuklugu ya da b) uygun intravasküler hacim ve uygun ortalama arteriyel basinç elde edilmesine ragmen devam eden hipoperfüzyon belirtileri (1C); yetiskin septik sok hastalarinda uygun sivi resüsitasyonu ve vazopresör tedavisi ile hemodinamik stabilite düzeltilebiliyorsa intravenöz hidrokortizondan kaçinilmasi (2C); doku hipoperfüzyonu, iskemik koroner arter hastaligi ya da akut kanama yoklugunda 7-9 g/dL hemoglobin hedefi (1B); akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) için düsük tidal hacim (1A) ve inspiratuar plato basinci (1B); ARDS’de en az minimum pozitif ekspirasyon-sonu basinç (PEEP) uygulamasi (1B); Sepsis kaynakli orta ya da yüksek dereceli ARDS bulunan hastalar için düsükten çok yüksek PEEP düzeyleri (2C); ARDS’ye bagli agir refrakter hipoksemi bulunan sepsis hastalarinda rekruitment manevralari (2C); bu tür uygulamalarda deneyimli tesislerde PaO2/FiO2 orani ≤100 olan sepsis kaynakli ARDS hastalarinda yatkinlik; (2C); kontrendike olmadikça mekanik olarak ventile edilen hastalarda yatak basinin yükseltilmesi (1B); doku hipoperfüzyonu bulgusu olmayan ARDS hastalarinda konservatif sivi stratejisi (1C); mekanik ventilasyondan ayrilma ve sedasyon protokolleri (1A); spesifik titrasyon bitis noktalarini hedefleyen kesintili bolus sedasyonu ya da sürekli sedasyon infüzyonunun minimize edilmesi (1B); ARDS bulunmayan septik hastalarda mümkün ise nöromusküler blokerlerden kaçinilmasi (1C); erken ARDS ve PaO2/FiO2 180 mg/dL ölçüldügünde, ≤180 mg/dL’lik bir üst düzey hedeflenerek baslanan insülin ile kan glikozu yönetimi amaciyla protokollestirilmis bir yaklasim (1A); sürekli veno-venöz hemofiltrasyon ya da aralikli hemodiyaliz denkligi (2B); derin ven trombozu için profilaksi (1B); kanama riski faktörleri bulunan hastalarda üst gastrointestinal kanamalari önlemek amaciyla stres ülseri profilaksisinin kullanilmasi (1B); agir sepsis / septik sok tanisindan sonraki ilk 48 saat içinde tamamen açlik ya da yalnizca intravenöz glikoz saglanmasindan çok tolere edildikçe oral ya da enteral (gerektiginde) nütrisyon (2C); mümkün olabildigince erken bir sekilde, ancak hastanin yogun bakim ünitesine alinmasindan sonraki 72 saat içinde (2C), tedavi planlari ve hayat sonunun planlanmasi (uygun sekilde) da dahil olmak üzere bakim hedeflerinin ele alinmasi (1B). Agir sepsise özgü öneriler ise sunlari içermektedir: solunum güçlügü ve hipoksemi varliginda yüz maskesiyle oksijen tedavisi, yüksek akisli nazal kanül oksijen ya da nazofaringeal sürekli PEEP (2C), kapiler yeniden dolum gibi fizik muayene terapötik son noktalarinin kullanilmasi (2C); hipovolemi ile iliskili septik sok için 5 ile 10 dakika boyunca 20 mL/kg’lik kristalloid (ya da albümin esdegeri) bolus verilmesi (2C); yüksek sistemik vasküler dirençle iliskili düsük kalp debisi olan septik sok için inotroplarla vazodilatörlerin daha yaygin bir sekilde kullanilmasi (2C); hidrokortizonun yalnizca kanitlanmis ya da süpheli “mutlak” adrenal yetmezligi bulunan çocuklarda kullanilmasi (2C). Sonuç: Agir sepsis bulunan hastalarda en iyi bakim için pek çok birinci düzey öneri üzerinde büyük bir uluslararasi uzman toplulugu arasinda güçlü bir görüs birligi olmustur. Bakimla ilgili önemli sayida yöntemlere nispeten zayif destek söz konusu olmasina ragmen, sepsis ve septik sokun akut yönetimiyle ilgili kanita dayali öneriler bu önemli kritik hasta grubunda iyilesen sonuçlarin temelini olusturmaktadir (Crit Care Med 2013; 41:580-637). Anahtar Kelimeler: Kanita dayali tip, Önerilerin Derecelendirilmesinin Degerlendirilmesi, Gelisim ve Degerlendirme kriterleri, kilavuzlar, enfeksiyon, sepsis, sepsis paketleri, sepsis sendromu, septik sok, agir sepsis, Sepsiste Sagkalim Kampanyasi Sponsor Organizasyonlar: Amerikan Hemsire Yogun Bakim Dernegi, Amerikan Gögüs Hastaliklari Uzmanlari Dernegi, Amerikan Acil Hekimleri Dernegi, Amerikan Toraks Dernegi, Asya Pasifik Yogun Bakim Dernegi, Avustralya ve Yeni Zelanda Yogun Bakim Dernegi, Brezilya Yogun Bakim Dernegi, Kanada Yogun Bakim Dernegi, Çin Yogun Bakim Dernegi, Çin Tabipler Birligi, Emirates Yogun Bakim Dernegi, Avrupa Solunum Dernegi, Avrupa Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastaliklari Dernegi, Avrupa Yogun Bakim Dernegi, Avrupa Çocuk ve Yenidogan Yogun Bakim Dernegi, Amerika Enfeksiyon Hastaliklari Dernegi, Hindistan Yogun Bakim Dernegi, Uluslararasi Pan Arap Yogun Bakim Dernegi, Japon Akut Tip Dernegi, Japon Yogun Bakim Dernegi, Pediatrik Akut Akciger Hasari ve Sepsis Arastirmacilari, Akademik Acil Tip Dernegi, Critical Care Medicine Dernegi, Hastane Tibbi Dernegi, Cerrahi Enfeksiyon Dernegi, Yogun Bakim Hemsire Federasyon Dernegi, Dünya Pediyatri Yogun Bakim Dernegi Federasyonu, Dünya Yogun Bakim Dernegi Federasyonu. Katilim ve Destek: Alman Sepsis Ddernegi ve Latin Amerika Sepsis Enstitüsü. Dr. Dellinger, Biotest (Avrupa’da Immunglobulin konsantresi sepsisde kullanilir) ve Astra Zeneca (anti-TNF bileseni tamamlanmis olan son sepsis klinik çalismalarinda basarisizdir) için danismanlik yapmistir. Çalistigi kurum yeni ürün gelistirilmesi için IKARIA’dan danismanlik geliri elde etmistir (IKARIA, ARDS’de endikasyon disi kullanimi olan inhale nitrik oksite sahiptir) ve Spectral Diagnostics Inc’den hibe almistir (su an klinik çalismalardan endotoksin çikarildi); Eisai için konusmaci olarak hizmet vermistir (Yararli klinik çalismalarda anti-endotoksin bileseni basarisizdir). Dr. Levy Eisai’den hibe almistir (Ocean State Clinical Coordinating Center’dan klinik arastirma destegi ($500K), EliLilly’den hizmet karsiligi ödeme almistir (Hindistan’da ders verme ücreti $8,000) ve sepsiste sag kalim kampanyasinin baslangicindan beri ekiptedir. Dr. Rhodes, Eli Lilly’ye (PROWESS sok çalismasindaki komite) ve LiDCO’ya danismanlik yapmasi nedeniyle kurumuna ve kendisine ödeme yapilmistir; Eli Lilly ve LiDCO’dan seyahat/konaklama ödenegi almis, veri gözlemleme panolari ve Orion ve Eli Lilly’nin istatistiksel analizleri gibi katildigi gözden geçirme aktiviteleri için para almistir; erken amaca yönelik terapileri tarif eden yazilarin yazaridir ve minimal invazif hemodinamik monitörizasyonu destekleyenlerdendir. Dr. Annane, Fresenius Kabi Uluslararasi Danisma Kurulu’nda yer almistir (2000 euro ödeme). Finansal olmayan deklerasyonu NIRS doku oksijen satürasyonu riskinin erken bulunmasinin faydasinin degerlendirilmesini konu alan tamamlanmis çok merkezli randomize kontrollü çalismanin sorumlu arastirmaciligini içerir; adrenalin ve noradrenalin’in (CATS arastirmasi) randomize kontrollü çalismasinda sorumlu arastirmacidir (Lancet 2007) ve ayrica halen sürmekte olan kristalloide karsi kolloid’lerin çok uluslu randomize kontrollü arastirmasinda sorumlu arastirmacidir (Crystal çalismasi). Dr. Gerlach, herhangi bir çikar çatismasi olmadigini ve kendisinin cerrahi hastalarda aktif hale getirilmis protein C kullanimi üzerine bir gözden geçirme yazisinin yazari oldugunu ifade etmistir (New England Journal of Medicine, 2009’da yayinlanmis). Dr. Opal, Genzyme Transgenics’e (transgenic antithrombin üzerine danisman $1000), Pfizer’e (TLR4 inhitibör projesi üzerine danisman $3000), British Therapeutics’e (polyclonal antibody projesi üzerine danisman $1000) ve Biotest A’ya (immunoglobulin projesi üzerine danisman $2000) danismanlik yapmistir. Kurumu Novartis (toplumsal kökenli ciddi pnömonilerde ([SCAP)] Doku faktörü Yolu Inhibitörü ([TFPI)] kullanilarak Faz 3 çalismalarin hasta kaydina yardimci olmasi için Klinik Koordinasyon Merkezi, 2 yil için $30,000), Eisai (3 yil için $30,000), Astra Zeneca (1 yil için $30,000), Aggenix (1 yil için $30,000), Inimex ($10,000), Eisai ($10,000), Atoxbio ($10,000), Wyeth ($20,000), Sirtris (Klinik öncesi arastirma $50,000) ve Cellular Bioengineering’den ($500) maddi destek almistir. Novartis (SCAP için Klinik degerlendirme komitesi TFPI arastirmasi $20,000 ve Eisai’dan ($25,000) ödeme almistir. Seyahat/konaklama ödeneklerini Sangart (veri ve güvenlik izlemeleri $2,000), Spectral Diagnostics (veri ve güvenlik izlemeleri $2,000), Takeda (veri ve güvenlik izlemeleri $2,000) ve Kanada çalisma grubu ROS II oseltamivir arastirmasi’ndan (veri ve güvenlik izlemeleri kurulu (ödenek yok) almistir. Ayrica Tetraphase’in Veri Güvenligi Izleme Kurulundadir (2012 yilinda $600 almistir). Dr. Sevransky, kurumu için Sirius Genomics Inc’den hibe destegi almistir; Idaho Technology için danismanlik yapmistir (500); protokoller ve yatan hasta ölümleri gibi yogun bakim ünitesinin organizasyonel ile biçimsel faktörlerinin arasindaki bagi degerlendiren çok merkezli arastirmanin ortak-birincil arastirmacisidir. Protokollerin sepsis ya da diger hayati tehlike olusturan hastaliklarda yogun doktorlara birer hatirlatici olmakta faydali oldugunu belirtir. Dr. Sprung, kurumu için Artisan Pharma ($25,000-$50,000), Eisai, Corp ($1,000-$5,000 ACCESS), Ferring Pharmaceuticals A/S ($5,000-$10,000), Hutchinson Technology Incorporated ($1,000-$5,000), Novartis Corp,’dan ($1,000’dean az) hibe aldi. Kurumu klinik arastirmalarda yeralan hastalar için Eisai corporation’dan (PI. ACCESS arastirmasinda hastalar için $50,000-$100,000) ve Takeda’dan (hastalar kayitlanmadan önce arastirma sonlandirildi) hibe destegi aldi. Kurumuna ödenen hibeler ve danismanlik gelirini Artisan Pharma/Asahi Kasei Pharma American Corp’dan ($25,000-$50,000)’dan aldi. NICE-SUGAR arastirmasi için Avustralya ve Yeni Zelanda Yogun Bakim Klinik Deneyleri Dernegi üyesidir (para alinmamistir); Uluslararasi Sepsis forumu konsey üyesidir (Ekim 2010’dan beri); Sepsisde steroidleri, Corticus’un PI arastirmasini, hayati sonlandirmaya karar vermeyi ve Ethicus, Ethicatt ve Welpicus arastirmalarinin PI’ini uzun zamandir arastirmaktadir. Dr. Douglas, kurumuna Eli Lilly (PROWESS sok grubu), Eisai (çalisma grubu), National Institutes of Health (ARDS Network), Accelr8 (VAP diagnostics), CCCTG (Oscillate Çalismasi), ve Hospira (Dexmedetomidine in Alcohol Withdrawal RKÇ) tarafindan yapilan ödemeleri almistir. Dr. Douglas’in kurumu Society of Critical Care Medicine’den (Paragon ICU Improvement)’dan ödeme almistir; kurumunun politikasina uygun olarak, Dr. Douglas Eli Lilly (PROWESS Shock SC and Sepsis Genomics Study) için danismanlik yapmistir; (Smith Moore Leatherwood LLP)’dan bilirkisi tanikligi hizmeti karsiliginda ödeme almistir; seyahat / konaklama masraflari 2009-2011 yillari arasinda yilda 4 kez olmak üzere Eli Lilly ve sirketi (PROWESS Shock Steering Committee) ve Yogun Bakim Dernegi (Hospital Quality Alliance, Washington DC) yine kendisine Covidien (non-CME lecture 2010, US$500) ve Minnesota Üniversitesi Yogun Bakim Merkezi Yogun Bakim CME programdan (2009,2010) ödemeler yapildi; “a bed backrest” elevation monitör için verilmis bir patente sahiptir. Dr. Jaeschke herhangi bir çikar çatismasinin olmadigini açiklamistir. Dr. Osborn, Sui Generis Health ($200) için danismanlik yapmistir. Kurumu National Institutes of Health Research, Health Technology Assessment Programme-United Kingdom (trial doctor for sepsis-related RKÇ)’dan ödemeler almistir. Maasi NIHR devlet tarafindan finanse (nonindustry) edilerek ödenmistir. Sef arastirmacinin ödenegi ICNARC tarafindan karsilanmistir. ProMISe’de yapilan çalismalarda klinisyen olarak çalismaktadir. Dr. Nunnally’e diyabet üzerine olan yazidaki bir bölüm nedeniyle ödeme yapilmistir; kendisi klasik glukoz kontrolünün siki bir sekilde yapilmasinin yanlis oldugunu ispatlamaya çalisan yazilar yazmaktadir. Dr. Townsend saglik kalitesinin iyilestirilmesini savunan bir kisidir. Dr. Reinhart, EISAI (Arastirma Komite Üyeleri US $10,000 daha az); BRAHMS Diagnostics (US $10,000 daha az); ve SIRSLab Jena (kurucu üye, US $10,000 daha az) için danismanlik yapmistir. Ayrica Biosyn Germany (€10,000 daha az) ve Braun Melsungen’deki (€10,000 daha az) konusmacilar bürosu hizmeti dahil olmak üzere verdigi dersler için ücret almistir. Ayrica Edwards Life Sciences’dean santral venöz oksijen kateter (~100,000 $) satisindan isletme payi almistir. Dr. Kleinpell, bilirkisi tanikligi (geçen yil içinde dört kez yeminli ifade ve bir kez de dava için) karsiliginda ücret almistir. Çalistigi kurum the Agency for Healthcare Research and Quality ve the Prince Foundation’dan (4-yil R01 hibe, PI ve 3-yil vakiftan hibe Co-l) ödemeler almaktadir. Cleveland Klinigi ve Amerikan Yogun Bakim Hemsire Dernegi konferanslarinda yaptigi açilis konusmalarindan ücret almistir. McGraw Hill’den (kritik bakim derleme kitabinin es-editörü) telif hakki almistir. Seyahat/konaklama ücretini (ulusal konferansta geçirdigi bir gecelik otel masrafi) Amerikan Akademisi Hemsire Uygulayicilari, Yogun Bakim Dernegi ve Amerikan Yogun Bakim Hemsireler Dernegi karsilamistir. Dr. Angus, Eli Lilly (Veri Güvenligi Izleme komitesi üyesi, septik sokta çok merkezli PC çalismasi), Eisai Inc (agir sepsiste Anti-TLR4 tedavisi), ve Idaho Technology (sepsis biomarkers) için danismanlik yapmistir. Eisai Inc.’dean (arastirmaci, agir sepsis vakalarinda olgularinda bir anti-TLR4 ajanin faz III 3 çalismasinin uzun dönem izleminde) hibe destegi, (agir sepsis anti-TRL4 tedavisi için) danismanlik ücreti ve seyahat/konaklama gideri için yapilan ödemeyi almistir. National Institutes of Health tarafindan finanse edilen ve sürmekte olan ve sepsis kaynakli doku hipoperfüzyonunun erken resüsitasyon stratejilerini karsilastiran bir çalismanin ana arastirmacisidir. Dr. Deutschman, Society of Critical Care Medicine Glisemik Kontrol Kilavuzunun finansal karsilik almayan yazarlarindan birisidir. Dr. Machado, Brezilya’daki (Eli Lilly do Brasil) Sepsisde Sagkalim Kampanyasi uygulamasinin karsiliginda çalistigi kuruma sinirsiz hibe destegi yapildigini bildirmistir. Vazopressin ile ilgili sürmekte olan bir çalismanin ana arastirmacisidir. Dr. Rubenfeld, kar amaci gütmeyen National Institutes of Health ($10 million), Robert Wood Johnson Foundation ($500,000) ve CIHR ($200,000) gibi kurulus veya vakiflardan bagis almistir. Çalistigi kurum Advanced Lifeline System ($150,000), Siemens ($50,000), Bayer ($10,000), Byk Gulden ($15,000), Astra Zeneca ($10,000), Faron Pharmaceuticals ($5,000), ve Cerus Corporation ($11,000) gibi kaâr amaçli sirketlerden hibe almistir. Bayer ($500), DHD ($1,000), Eli Lilly ($5,000), Oxford University Press ($10,000), Hospira ($15,000), Cerner ($5,000), Pfizer ($1,000), KCI (500), Amerikan Solunum Bakimi Dernegi ($10,000), Amerikan Toraks Dernegi (500), BioMed Central ($1,000), National Institutes of Health (500), ve Alberta Heritage Foundation for Medical Research’dan ($250)’den ödeme, danismalik ücreti, editörlük ücreti, telif hakki ve Veri and ve Güvenlik Izleme Board üyeligi karsiligi verilen ücretleri almistir. Veri tabanina erisim için veya (finansal olmayan) diger entellektüel konularda Cerner’den destek almaktadir. Dr. Webb, AstraZeneca (anti-enfeksiyon $1,000- $5,000) ve Jansen-Cilag (anti-enfektif $1,000- $5,000) için danismanlik yapmistir. NHMRC proje bagisi (ARISE RECT of EGDT); NHMRC proje bagisi ve Fresinius- karsiliksiz bagis (CHEST RKÇ’sii, voluven vs. saline); Septik sokta plasebo ile steroid karsilastirildigi randomize kontrollü arastirma); NHMRC proje bagisi (Septik sokta PRC ile bakteri tespiti konusunda BLISS çalismasi), Intensive Care Foundation-ANZ (Infüzyon ile beta-laktam verilmesi konusunda BLING pilot çalisma); Hospira (Sedasyon deliryum arastirmasi için SPICE programi); NHMRC Centres for Research Excellent Grant (Kritik hastalik mikrobiyoloji gözlemsel çalismalari); Hospira-sinirsiz bagis DAHlia’dan (ajite deliryumda deksmedetomidin kullanilmasi ile ilgili randomize kontrollü çalisma)’dan bagis destegi almistir. Seyahat / konaklama masraflarini Jansen-Cilag ($5,000-$10,000) ve Astra Zeneca ($1,000-$5,000) karsilamistir. Meningokok asisi ile ilgili bir patente sahiptir. ANZICS Clinical Trials Group’un baskanidir. Septik sok çalismasinda bakteri yükünün ve steroidin belirlenmesi için yapilan EGDT, PCR çalismalarinin arastirmacilarindan birisidir. Dr. Beale, Eisai, Inc, Applied Physiology, bioMérieux, Covidien, SIRS-Lab, and Novartis’de yönetim kurulu üyeligi karsiliginda bir ücret almistir. Çalistigi kuruma danismanlik ücreti ödemelerini PriceSpective Ltd, Easton Associates (akut respiratuar distres sendromu/akut akciger hasarinda destek tedavisi ve ventilatör stratejilerinde çözünür guanylate cyclase aktivatörü destek tedavisi), Eisai (eritoran), and Phillips (Respironics) yapmistir. Eli Lilly Company için bilirkisi tanikligi yapmistir (ücreti kurumuna ödenmistir). Applied Physiology (Applied Physiology PL SAB, Applied Physiology SAB, Brüksel, Satellite Symposium at the ISICEM, Brussels), bioMérieux (GeneXpert Focus Group, Fransa), SIRS-Lab (SIRSLAB SAB Forum, Brüksel ve SIRS-LAB SAB, Lizbon), Eli Lilly (CHMP Hearing), Eisai (lider görüsü ile eritoran, Brüksel), Eli Lilly (Lunchtime Symposium, Viyana), Covidien (eriskinde monitörizasyon öneri takimi toplantisi, Frankfurt), Covidien (Global Advisory Board CNIBP Boulder USA), Eli Lilly Company (egitsel sunumlarin gelistirilmesi-konusmaci bürolarinda hizmet (bölümde gerçeklestirilen yogun bakim okulu) ödemeler (kurumuna) yapilmistir. Seyahat ve konaklama masraflarini bioMerieux (GeneXpert Focus Group, France) and LiDCO (Winter Anaesthetic and Critical Care Review Conference), Sepsiste sagkalim kampanyasi (SSK) (Publications Meeting, New York; Care Bundles Conference, Manchester), SSK yayin komite toplantisi and SSK Yönetici Komite toplantisi, Nashville; SSC Meeting, Manchester), Novartis (Advisory Board Meeting, Zürih), Institute of Biomedical Engineering (Hospital of the Future Grand Challenge Kick-Off Meeting, Hospital of the Future Grand Challenge Interviews EPSRC Headquarters, Swindon, Philips (Kick-Off Meeting, Boeblingen, Almanya; MET Conference, Kopenhag), Covidien (Eriskin Monitörizasyon Öneri Takimi Toplantisi, Frankfurt), Eisai (ACCESS Investigators Meeting, Barselona) karsilamistir. Parasal olmayan çalismasi ise kolloidler konusunda ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) tarafindan yapilan sivi resüsitasyonu (replasmani) ile ilgili açiklamanin yazarligini (henüz kesinlesmedi) içermektedir. Dr. Vincent, danismanlik ücretinin ödemesinin Astellas, Astra Zeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, GlaxoSmithKline, Merck, ve Pfizer tarafindan kurumuna yapildigini bildirmistir. Astellas, Astra -Zeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, Merck, ve Pfizer’den Dr. Vincent için yapilan ödemeleri, onun adina çalistigi kurum almistir. Çalistigi kurum Astellas, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, ve Pfizer’den dea bagis destegi almistir. Çalistigi kurum Astellas, Astra Zeneca, Curacyte, Eli Lilly, Eisai, Ferring, Merck, ve Pfizer’den egitsel sunumlar için ödeme almistir. Dr. Moreno, bioMerieux (uzman toplantisi) için danismanlik yapmistir. Dr. Moreno septik sok hastalarinda kortikosteroid kullanimi konusundaki bir yazinin ortak yazarlarindan birisidir. Ayni zamanda sepsisin tanimlanmasi ve sepsis hastalarinin siniflandirilmasi üzerine yapilmis çesitli yazilar yazmistir. Yine sepsis demetlerinin (sepsis bundles) yararliliginin yanlis oldugunu ispatlamaya çalisan birkaç tane yazinin da yazaridir. Sepsis, enfeksiyona karsi konagin verdigi, agir sepsis (dokümente ya da süpheli enfeksiyona sekonder akut organ disfonksiyonu) ve septik soka (sivi resüsitasyonu ile geri döndürülmeyen agir sepsis arti hipotansiyon durumu) yol açan zararli bir yanittir. Agir sepsis ve septik sok önemli saglik problemleri olup, dünya genelinde her yil milyonlarca insani etkilemekte, her dört hastadan birinin (siklikla da daha fazla) ölümüne yol açmakta ve insidansi giderek artmaktadir (1-5). Politravma, miyokardiyal enfarktüs ya da inmede oldugu gibi agir sepsisten sonraki ilk saatlerde uygulanan tedavinin hizi ve uygunlugu sonucu etkileyebilmektedir. Bu belgedeki önerilerin amaci, agir sepsis veya septik sok bulunan hastalarin bakimini yapan klinisyenlere rehberlik saglamaktir. Bu kilavuzda bulunan öneriler, özgün klinik degiskenleri bulunan hastalarin basvurdugu doktorlarin karar verme yetkisi ile degistirilemez. Bu önerilerin çogu yogun bakim (YB) ve yogun bakim disi ortamlarda bulunan agir sepsis hastalari için uygundur. Gerçekte komite, sonuçlardaki en büyük iyilesmenin, YB disi ortamlarda ve akut bakim yelpazesi boyunca agir sepsis hastalarinin bakimlarini saglayanlar için egitim ve süreç degisimi ile yapilabilecegine inanmaktadir. Bazi kuruluslarda ve ülkelerde kaynaklarin kisitli olmasi doktorlarin belirli önerileri uygulamalarini önleyebilmektedir. Bu nedenle de bu önerilerin amaci en iyi uygulamalari sunmak olup (komite bunu klinik uygulama için bir hedef olarak görmektedir), bakim standardini temsil etmek üzere olusturulmamistir. Sepsiste Sagkalim Kampanyasi (SSC) Kilavuz Komitesi zamanla özellikle de egitimler ve resmi denetimlerle geribildirim performans iyilestirme girisimleri sayesinde bu kilavuzun dünya genelindeki sepsis yükünü azaltacak sekilde yatak basi saglik bakim uygulayici davranisina etki edecegini ümit etmektedir. Metodoloji Tanimlar Sepsis, enfeksiyonun sistematik belirtileri ile birlikte enfeksiyon (muhtemel ya da belgelenmis) varligi olarak tanimlanir. Agir sepsis, sepsis ile birlikte sepsis kaynakli organ disfonksiyonu ya da doku hipoperfüzyonu olarak tanimlanir (Tablo 1, ve 2) (6). Bu yazinin bütününde ve performans iyilestirme açiklamalarinda tanimlarla terapötik hedefler ve esik degerler arasinda bir ayrim yapilmistir. Sepsis kaynakli hipotansiyon ise sistolik kan basincinin (SKB) 40 mmHg’lik bir degerde ya da iki standart sapmadan daha az olmasi seklinde tanimlanir. Hipotansiyonun tersine çevrilmesine yönelik terapötik bir hedef ya da tipik bir esik deger örnegi vazopresör kullanimi için sepsis paketlerinde (bundles) görülmektedir. Paketlerde OAB esik degeri ≥65 mmHg’dir. Tanima karsin esik degerin kullanilmasi bu makalenin tümünde bir kanit olusturacaktir. Septik sok, uygun sivi resüsitasyonuna ragmen devam eden sepsis kaynakli hipotansiyon durumudur. Sepsis kaynakli doku hipoperfüzyonu ise enfeksiyona bagli hipotansiyon, yüksek laktat ya da oligüri olarak tanimlanir. Kilavuzlarin Tarihçesi Bu klinik uygulama kilavuzu agir sepsis ve septik sok yönetimi için 2008 SSC kilavuzunun bir revizyonudur (7). 2004 yilinda yayinlanan ilk SSC kilavuzunda (8) 2003 yili sonuna kadar mevcut kanitlar yer almakta idi. 2008 baskisinda ise 2007 yilinin sonuna kadar mevcut kanitlar analiz edilmistir. Bu son tekrar ise 2012 yili sonbaharinda gelistirilen metine eklenen güncel literatür arastirmasina dayanmaktadir. Komite Üyelerinin Seçimi ve Organizasyonu Komite üyelerinin seçimi sepsisin özel alanlarindaki ilgi ve uzmanliga dayali olarak yapilmistir. Es baskanlar ve yürütme kurulu üyeleri Society of Critical Care Medicine ve European Society of Intensive Care Medicine yönetme organlari tarafindan seçilmistir. Her sponsor organizasyon tarafindan sepsis uzmanligi bulunan bir temsilci atanmistir. Önceki komitelerin üyelikleri ile devamlilik saglamak ve gelisim süreci için gerekli içerigi ele almak amaciyla ilave komite üyeleri ise esbaskanlarla yürütme kurulu tarafindan atanmistir. GRADE süreç uygulamasinda (bu belgede GRADE grubu ya da Evidence-Based Medicine ([EBM)] (Kanitya Dayali Tip) grubu olarak anilacaktir) deneyimli dört uzman kilavuzlarin gelistirilmesinde yer almistir. Kilavuzun gelistirilmesi süreci özel uzmanlik alanlarina göre grup baskanlari ve komite üyelerinin gruplara atanmasiyla baslamistir. Her bir grup, belirlenen alanlarinda 2008 baskisina bir baslangiç güncellemesi yapmakla görevlendirilmistir (gelistirilen metne 2011 sonu ve 2012 yillarindan gelen önemli bilgilerin de ilavesiyle). EBM grubundan gelen girdilerle literatür taramasi prosedürlerinin belirlenmesi ve kanit analiz tablolarinin gelistirilmesi amaciyla bir ilk grup toplantisi düzenlenmistir. Komitelerle alt gruplari çalismalarina telefon ve internet üzerinden devam etmistir. Ardindan alt gruplarla kilit bireylerin toplantilari temel uluslararasi toplantilar (nominal gruplar) olarak gerçeklestirilmis ve çalismalar altgruplarla komitenin tüm üyeleri arasinda telekonferanslar ve elektronik bazli tartismalar seklinde devam etmistir. Son olarak degerlendiricilere sunulmak üzere taslak belgeye son halinin verilmesi amaciyla tüm grup baskanlari, yürütme kurulu üyeleri ve diger kilit komite üyelerinin katildigi bir toplanti düzenlenmistir. Arastirma Teknikleri Açik bir sekilde belirlenmis her konu için ayri bir literatür arastirmasi yapilmistir. Komite baskanlari, alt grubun genel konusuyla kesisen ve en az sepsis, agir sepsis, septik sok ile sepsis sendromunu içeren arastirma terimlerinin yaninda alt gruba özgü spesifik konuya uygun anahtar kelimeleri saptamak üzere alt grup baskanlariyla birlikte çalismistir. Genel konu arastirmalari ya da son zamanlarda yapilmis çalismalarla ilgili olduklari sürece önceki baskilarda yer alan hususlar da arastirilmistir. Yazarlarin özellikle kendi konulari ile ilgili mevcut meta-analizleri arastirmalari ve en az bir genel veri tabani (yani MEDLINE, EMBASE) ile Cochrane Kütüphanesi’ni (hem tThe Cochrane Database of Systematic Reviews ([CDSR)] hem de Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness ([DARE)]) taramalari istenmistir. Diger veri tabanlari ise Other databases were optional (ACP Journal Club, Evidence- Based Medicine Journal, Cochrane Registry of Controlled Clinical Trials, International Standard Randomized Controlled Trial Registry ([http://www.controlled- trials.com/isrctn/)] ya da metaRegister of Controlled Trials ([http://www.controlledtrials. com/mrct/)]) opsiyonel tutulmustur. Uygun oldugunda, mevcut kanitlar kanit tablosu formatinda özetlenmistir. Önerilerin Derecelendirilmesi Yazarlara, kanit kalitesini yüksekten (A) çok düsüge (D) kadar degerlendirmeleri ve önerilerin gücünü belirlemeleri amaciyla Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) sistemini kullanmalarini tavsiye ettik (Tablo 3 ve 4) (9-11). SSC Yönlendirme Komitesi ve bireysel olarak yazarlar, SSC kilavuzu revizyon süreci sirasinda sistemi uygulamak üzere GRADE temsilcileriyle isbirligi yapmistir. GRADE grup üyeleri, dereceleme kararlari ile ilgili olarak tüm tartisma ve görüsmelere kisisel ya da e-posta yoluyla kilavuz komitesi üyeleriyle birlikte dogrudan katilim saglamistir. GRADE sistemi kanit kalitesinin art arda degerlendirmesini takiben yönetim önerisinin gelisim ve derecelendirmesine yol açan yararlar ve riskler, yük ve maliyet arasindaki dengenin degerlendirilmesine dayalidir. Kanit kalitesinin degerlendirilmesi ve önerinin gücünü açik bir sekilde ayri tutmak GRADE yaklasiminin önemli ve belirleyici bir özelligini olusturmaktadir. Bu sistemde kanit kalitesi yüksek (grade A), orta (grade B), düsük (grade C) ve çok düsük (D) olarak siniflandirilmaktadir. Randomize çalismalar kaliteli kanitlarla baslamakta, ancak uygulamadaki sinirlamalar, tutarsizlik ya da beklenmeyen sonuçlar ve muhtemel raporlama ön yargilari nedeniyle kalitesi düsebilmektedir (Tablo 3). Kanitlarin dolayliligi hakkindaki örnekler, çalisilan popülasyon, kullanilan müdahaleler, ölçülen sonuçlar ve bunlarin konuyla ilgisini içermektedir. Basarili gözlemsel (randomize olmayan) çalismalar ise düsük kaliteli kanitlar halinde baslamakta, ancak kalite düzeyi etkinin gücüne dayali olarak yükselebilmektedir. Bunun bir örnegi antibiyotiklerin erken verilmesidir. Kanit tablolarinin GRADEpro Kanit Özeti’nin dijital içerik eklerine referanslar bu belgenin bütününde yer alacaktir. GRADE sistemi önerileri güçlü (grade 1) ya da zayif (grade 2) olarak siniflandirmaktadir. Bu siniflandirmayi etkileyen faktörler Tablo 4’de sunulmaktadir. Güçlü ya da zayif siniflandirmasi kanit kalitesinin yazimindan çok klinik önemine göre yapilmistir. Komite, öneriye uyumun istenen etkilerinin istenmeyen etkilerine agir basip basmadigini ve önerinin gücünün bu degerlendirmede grubun güven derecesini yansitip yansitmadigi konusunda mütalaa yapmistir. Böylelikle öneriye uyum konusunda istenen etkilerin elde edildigine dair panel görüsünü yansitan bir girisimin lehine olumlu bir önerinin etkileri (yararli saglik sonuçlari; çalisan ve hastalar üzerinde daha az yük; tasarruf) istenmeyen etkilerden açik bir sekilde (sagliga zarar; çalisan ve hastalara daha fazla yük; daha fazla maliyet) agir gelecektir. Düsük kaliteli kanitlarin varliginda güçlü öneriler yapmanin çekinceleri de hesaba katilmistir. Müdahale yönündeki zayif bir öneri, bu öneriye uyulmasinin, istenilen etkilerinin muhtemelen istenmeyen etkilere agir basacaginin, ancak panelin düsük kaliteli kanitlar (ve dolayisiyla yararlarla riskler arasindaki belirsizlik) ya da yararlarla çekincelerin çok yakin olmasi nedeniyle tatmin olmadigi konusundaki yargiyi isaret etmektedir. Güçlü bir öneri “iyi olacagini düsünmekteyiz” ile ifade edilirken, zayif bir öneri ise “önermekteyiz” seklinde ifade edilmistir. Belgenin tümünde derecelendirilmis öneriler ya da tek basina numaralanmis “ungraded” (derecelenmemis ([UG)]) ifadeler yer almaktadir. Komitenin görüsüne göre bu öneriler GRADE sürecine yardimci degildir. Bir öneriyi güçlü olarak adlandirmak, iyi bilgilendirilmis hastalarin müdahaleyi kabullenmesi ve çogu durumda klinisyenlerin bunu kullanmasini gerektirir. Hasta tercihleri ya da klinik karakteristiklerin öneriyi daha az uygun kilmasi nedeniyle birey için güçlü bir önerinin takip edilemeyecegi ya da takip edilmemesi gereken durumlar söz konusu olabilir. Güçlü bir öneri otomatik olarak bakim standardini gerektirmez. Örnegin, agir sepsis tanisindan sonraki bir saat içinde antibiyotik uygulamak konusundaki güçlü önerinin yani sira sepsis kaynakli doku hiperperfüzyonundan sonraki 6 saat içinde 8 mmHg’lik bir santral venöz basinç (SVB) ve %70’lik bir santral venöz oksijen satürasyonuna ulasma (ScvO2) konusundaki öneri de istenilen hedefler olmakla birlikte uygulama verileriyle dogrulanmadigindan, henüz bakim standardi olmaktan uzaktir. Pediyatrik popülasyonda sepsis tani kriterleri inflamasyon belirti ve bulgulari + infeksiyon + hiper veya hipotermi (rektal sicaklik >38,5o veya <35o), tasikardi (hipotermik hastalarda olmayabilir) ve bozulan organ fonksiyonlarina ait bulgulardan en az birisi: Bbilinç durumunda degisiklik, hipoksemi, serum laktatinda artis veya ziplayan nabiz. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-125’dean alinmistir. GRADE yaklasimi üzerine komite üyelerinin egitimi 2008 girisimleri sirasindaki çabalar üzerine kurulmustur. Komitenin birkaç üyesine GRADEpro yazilimi egitimi verilerek GRADE sisteminin daha resmi bir sekilde kullanilmasi saglanmistir (12). Kurallar yeterli kanit degerlendirmesini saglayacak sekilde dagitilmis olup, GRADE temsilcileri süreç boyunca tavsiyeler için hazir bulunmustur. Alt gruplar, Chicago’da Temmuz 2011 tarihinde toplanan alt grup baskanlari, SSC Yürütme Kurulu (iki es baskan, iki baskan vekili ve serbest genel komite üyeleri) ve çesitli seçili kilit komite üyeleri arasindaki genel görüsmeler için sunulan taslak öneriler üzerinde elektronik olarak anlasma saglamistir. Bu görüsmenin sonuçlari önerilerin sonraki versiyonlariyla birlestirilmis olup, elektronik e-posta yoluyla tüm grupla birlikte yeniden tartisilmistir. Taslak öneriler tüm komiteye dagitilarak Ekim 2011 tarihinde Berlin’de düzenlenen ilave nominal toplantida son haline getirilmistir. Daha sonra müzakere ve kararlar onay için tüm komite üyelerine yeniden dagitilmistir. Baskanlarin ve izleyen müzakerelerin takdirinde önerilerin üslup teklifleri veya kanit gücünün belirlenmesi konulari alt gruplar ve nominal grup toplantilarinda çözüme kavusmustur. Metin daha sonra alt grup baskanlari ve tüm komite tarafindan son onayla birlikte stil ve biçim bakimindan yazim grubu tarafindan düzenlenmistir. Yayin için metnin son asamalarinin onaylanmasi amaciyla akran degerlendirmesini karsilamak üzere öneri için EBM önderliginde çesitli öneriler SSC yürütme kurulunun onayiyla düzenlenmistir. Çikar Çatismasi Politikasi 2004 yilinda SSC kilavuzuna baslanmasindan bu yana komitenin hiçbir üyesi endüstriyi temsil etmemektedir; kilavuzlarin gelistirilmesi sürecine hiçbir endüstri girdisi dahil olmamistir; hiçbir toplantida endüstri temsilcileri yer almamistir. Öneriler üzerine endüstri farkindaligi ya da önerilerine izin verilmemistir. Ilkeler komitesinin hiçbir üyesi 2004, 2008 veya 2012 kilavuzu sürecinde hizmet karsiligi ücret almamistir. Bu belgenin ekinde bulunan Ek Dijital Içerik 1’de ayrintili bir açiklama süreci ve tüm yazarlarin açiklamalari görünmektedir. Ek B COI (çikar çatismasi) açiklama sürecinin bir is akisini göstermektedir. Finansal ya da finansal olmayan akademik çikarlari bulunmakla yargilanan komite üyeleri kapali görüsme oturumlari ve konu üzerindeki oylama sonucunda görevden el çektirilmistir. Komite üyelerinin tüm potansiyel çeliskilerinin tamamen açiga kavusturulmasi ve seffafligi saglanmistir. Önceki bir incelemede komite üyeleri tarafindan 68 çikar çatismasi ve 54 finansal olmayan çatisma sunulmustur. COI komitesi tarafindan 19 adet çikar çatismasi iddiasinin içerikle ilgisinin bulunmadigi belirlenmistir. Çikar çatismasi bulundugu saptanan 9 üye için ise (finansal ya da finansal olmayan) görev degisikligi ve çikar çatismalarinin tartisildigi komite toplantilarinda SSC’nin çikar çatismasi politikasina uymalari karari çikmistir. Bunlardan dokuzunun, yeniden görevlendirme ile çözümlenemeyecek çikar çatismasina sahip olduguna kanaat getirilmistir. Bu kisilerden biri komiteden istifa etmistir. Kalan 8 üye ise en az çikar çatismasi bulunacak gruplara atanmistir. Bu kisilerin ilgili çikar çatismasi maddesi söz konusu oldugunda tam açiklikla tartismalari istenmis olup, grup baskani olmalarina izin verilmemistir. Bu belgenin son onayinin verilmesinde Çikar Çatismasi ifadesinin güncellenmesi istenmistir. Baskaca bir hükmü gerektiren bir çikar çatismasi bildirilmemistir.


AGIR SEPSIS TEDAVISI

Baslangiç Resüsitasyonu ve Enfeksiyon Konulari (Tablo 5)


A. Baslangiç Resüsitasyonu

1. Sepsise bagli doku hipoperfüzyonu (bu belgede, baslangiç sivi yüklemesi sonrasinda devam eden hipotansiyon veya kan laktat konsantrasyonu ≥4 mmol/L olarak tanimlanmis) olan hastalarda protokole bagli, kantitatif resüsitasyonu önermekteyiz. Bu protokol hipoperfüzyon fark edildiginde baslanmalidir ve bekletilen YB yatisina ertelenmemelidir. Resüsitasyonun ilk 6 saati süresince, sepsise bagli hipoperfüzyonun baslangiç resüsitasyonunun hedefleri, tedavi protokolünün bir parçasi olarak asagidakilerin hepsini içermelidir (grade 1C). a) SVB 8-12 mm Hg. b) OAB ≥65 mm Hg. c) Idrar çikisi ≥0,5 mL kg saat. d) Superior vena kava oksijenasyon satürasyonu (Scvo2) veya mikst venöz oksijen satürasyonu (Svo2) sirasiyla, %70 veya %65. 2. Doku hipoperfüzyon belirteci olarak yüksek laktat seviyeleri olan hastalarda laktati normale getirecek reüsitasyon hedeflemesini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Randomize, kontrollü, tek merkezli bir çalismada, erken kantitatif resüsitasyon, septik sokla basvuran acil servis hastalarinda sagkalimi iyilestirmistir (13). Baslangiçtaki 6-saatlik periyod için tavsiye 1’de (yukarida) ifade edilen fizyolojik amaçlari hedefleyen resüsitasyon, 28 günlük mortalite oraninda %15,9 mutlak azalma belirlenmistir. Erken amaca yönelik tedavi olarak belirlenmis bu strateji, Çin’deki sekiz merkezde, agir sepsisli 314 hastanin çok merkezli çalismasinda degerlendirilmistir (14). Bu çalismada, 28 günlük mortalitede %17,7 mutlak azalma bildirilmistir (2). Benzer hasta popülasyonlarinda, erken kantitatif resüsitasyonun ayni formlarini kullanan fazla sayidaki diger gözlemsel çalismalar, kurumun tarihsel kontrolleri ile karsilastirildiginda, anlamli mortalite azalmasi göstermektedir (Ek Dijital Içerik 2, http://links.lww.com/CCM/A615). Faz III, SSC aktiviteleri, uluslararasi performans iyilestirme programi, hipotansiyon ve laktat ≥4 mmol/L ile seyreden septik hastalarda mortalitenin, yukarida sözü geçen birinci çalismada bulunan %46,6 mortaliteye benzer, %46,1 oldugunu göstermistir (15). Performans iyilestirme programlarinin parçasi olarak, bazi hastaneler, agir sepsisli hastalarda, kantitatif resüsitasyonu tetiklemek için laktat esigini düsürmektedir, fakat bu esikler randomize çalismalara tabi tutulmamaktadir. Uzlasi paneli, resüsitasyon için fizyolojik hedefler olarak önerilen SVB ve Svo2 hedeflerini degerlendirdi. Intravasküler volüm durumu ve sivilara yanitin belirteci olarak SVB’yea sinirlamalar olmasina ragmen, düsük SVB genellikle, sivi yüklemesine pozitif yaniti güvenilir sekilde destekleyici olabilir. Oksijen satürasyonunun aralikli veya sürekli ölçümleri kabul edilebilir olarak degerlendirildi. Resüsitasyonun ilk 6 saati süresince, devam eden doku hipoperfüzyonu varliginda, uygun intravasküler volüm dolgunlugu ile birlikte Scvo2 %70’den az veya Svo2 %65’e esit veya küçük olacak sekilde devam eder ise, o zaman Scvo2 veya Svo2 amacina erismek için, dobutamin infüzyonu (maksimum 20 μg/kg/dk’yea kadar) veya %30 veya daha fazla hematokrit degerine erismek için eritrosit transfüzyonu seçeneklerdir. Sepsise bagli doku hipoperfüzyonun ilk 6 saatlik resüsitasyonunda, %70 Scvo2 ve 8 mmHg SVB’yea ulasmak için güçlü tavsiye, istenilmesine ragmen, henüz uygulama verileri ile dogrulanmis bakim standardi degildir. Uluslararasi SSC performans iyilestirme programinin ilk sonuçlarina ait yayinlar, baslangiç resüsitasyonu için SVB ve Scvo2 hedeflerine uyumun düsük oldugunu göstermistir (15). Mekanik olarak ventile edilen hastalarda veya önceden varligi bilinen azalmis ventriküler kompliyansli hastalarda, dolumdaki engeli karsilamak için, daha yüksek 12-15 mmHg’liik SVB hedefine ulasilmalidir (16). Artmis intraabdominal basinç durumlarinda benzer yaklasim gerekebilmektedir (17). Yüksek SVB ayrica, intravasküler volümü degerlendirmede bu degiskenin kullaniminin dogru olmadigi, önceden var olan klinik olarak anlamli pulmoner arteriyel hipertansiyonla birlikte de görülebilir. Septik hastalarda tasikardi nedeninin çok faktörlü olmasina ragmen, sivi resüsitasyonu ile yüksek nabiz hizindaki azalma, siklikla düzelmis intravasküler dolumun yararli bir belirtecidir. Yayimlanmis gözlemsel çalismalar, septik sokta iyi klinik sonuç ile Scvo2 ≥%70 (aralikli veya sürekli olarak süperior vena kavada ölçülen ([18)]) ve OAB ≥65 mm Hg arasinda bir iliski göstermistir. Bazi çalismalar, agir sepsis ve sepsise bagli doku hipoperfüzyonunda erken protokole bagli resüsitasyonun önemini desteklemektedir (19-24). Soktaki hastalardaki çalismalar, Svo2’nin, Scvo2’den %5-%7 daha düsük degerlerde seyrettigini göstermistir (25). Komite, resüsitasyon hedeflerindeki çeliskiyi fark etmekle birlikte, SVB ve venöz kan gazlarini kullanan erken kantitatif resüsitasyon protokolünün, acil servis ve YB ortamlarinda kolaylikla yerlestirilebilecegini farketmistir (26). Statik ventriküler dolum basinci ölçümlerine ait sinirlamalar sivi resüsitasyonu için de vardir (27,28), fakat SVB ölçümü, sivi resüsitasyonunda su an en kolaylikla saglanabilir hedeftir. Resüsitasyon sirasindaki sivi yanitinin dinamik ölçülerini hedeflemede, akim ve olasi volümetrik indeksler ve mikrosirkulatuvar degisiklikler avantaj olabilir (29-32). Mevcut teknolojiler, yatak basinda akim ölçümüne izin verir (33,34); fakat, erken sepsis resüsitasyonuna bagli klinik sonuçlari etkilemede, bu monitörizasyon tekniklerinin etkinligi yetersiz kalmistir ve onaylamadan önce ileri çalismalar gerektirir. Baslangiçta laktat ≥4 mmol/L ile birlikte hipotansiyon veya yalniz hipotansiyon veya yalniz laktat ≥4 mmol/L olan agir sepsisli hastalarin global sikligi, sirasi ile %16,6, %49,5 %5,4’tür (15). Hipotansiyon ve laktat ≥4 mmol/L olan hastalarda mortalite yüksektir (1) (15), yalniz hipotansiyonu olan (7) ve yalniz laktat ≥4 mmol/L olan (%30) agir septik hastalarda da artmistir (15). Scvo2 mevcut degilse, laktati normal düzeye getirme, agir sepsise bagli doku hipoperfüzyonu olan hastalarda uygulanabilir seçenek olabilir. Scvo2 ve laktati normal düzeye getirme, ikisi de mevcut oldugunda ortak hedef olarak kullanilabilir. Iki çok merkezli randomize çalisma, tek hedef olarak veya Scvo2 normalizasyonu ile birlikte laktati düsürmeyi içeren resüsitasyon stratejisini degerlendirmistir (35,36). Ilk çalisma, laktat klirensine (en az %10 azalma) dayanan erken kantitatif resüsitasyonun, %70 veya daha fazla Scvo2’ye dayanan erken kantitatif resüsitasyondan daha az etkin olmadigini raporlamistir (35). Müdahale gerektiren (intention-to-treat) gruptaki sayi 300’dü fakat gerçekte Scvo2 normalizasyonu veya laktat klerensi gerektiren hasta sayisi azdi (n=30). Ikinci çalisma laktat seviyeleri ≥3 mmol/L olan 348 hastayi içermekteydi (36). Bu çalismadaki strateji Scvo2 hedefine ek olarak, ilk 8 saatin 2 saatinde laktat seviyelerinde %20 veya daha fazla düsüs hedefine dayanmaktaydi, ve mortalitede %9,6 mutlak azalma bildirilmisti (6).


B. Sepsiste Tarama ve Performans Gelistirme

1. Sepsisin erken saptanmasini artirmak ve erken sepsis tedavisinin uygulanmasini saglamak için, agir sepsise bagli potansiyel olarak enfekte agir hastalarin rutin incelenmesini önermekteyiz (grade 1C). Gerekçe: Sepsisin erken saptanmasi ve erken kanita dayali tedavilerin uygulanmasinin sonuçlari düzelttigi ve sepsis iliskili mortaliteyi azalttigi kanitlanmistir (15). Agir sepsis tani zamaninin kisalmasinin, sepsis iliskili çoklu organ disfonksiyonuna bagli mortaliteyi azaltmanin kritik ögesi oldugu düsünülmektedir (35). Erken tanidaki eksiklik, sepsis demetini baslatmada büyük engeldir. Sepsis tarama araçlari YB hastalarini gözlemlemek için gelistirilmektedir (37-41), ve onlarin uygulanmasi azalmis sepsis iliskili mortalite ile birliktedir (15). 2. Agir sepsisde performans gelistirme çabalari hasta sonuçlarini düzeltmek için kullanilmalidir (UG). Gerekçe: . Agir sepsiste performans gelistirme çabalari, düzelmis hasta sonuçlari saglar (19). Sepsis kalite endikatörleri ile artan uygunluk yoluyla bakimda iyilesme, agir sepsis performans gelistirme programinin amacidir (47). Sepsis yönetimi, basari sansini arttirmak için multidisipliner takim (doktorlar, hemsireler, eczaci, solunum terapistleri, diyetisyenler ve yönetim) ve çoklu uzmanlik isbirligi (dahiliye, cerrahi ve acil tip) gerektirir. Süreç degisim degerlendirmesi, sürekli egitim, protokol gelisimi ve uygulamasi, veri toplama, göstergelerin ölçümü ve sürekli performans gelisimini kolaylastirmak için, geri bildirim gerektirir. Devam eden egitimsel oturumlar, gösterge uygunlugunda geribildirim saglar ve ilave iyilestirme çabalari için alanlar saptamaya yardim edebilir. Kilavuzlari klinik pratige uygulamak için geleneksel devam eden tip egitimi çabalarina ilaveten, davranis degistirmede, yüksek kalite kanit kullanimini tesvik etme anlaminda, bilgi aktarma çabalari, yakin zamanda baslatilmistir (48). Egitim ve performans geri bildirimi ile birlikte protokol uygulamanin, klinisyenin davranisini degistirdigi gösterilmistir ve agir sepsiste maliyet etkinligi ve sonuçlarda düzelme ile birliktedir (19,20,21,22,23,20,21,22,23,24,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49). “The Institute for Healthcare Improvement” ile ortaklikta, davranis ve klinik etkide degisimin oldugu hastane ortamlarinda önerilerin (“demet”) listesini uygulamayi hedefleyen Sepsisde Sagkalim Kampanyasinin faz III’ü 3’ü “phase III of the Surviving Sepsis Campaign” ölçülmüstür (50). SSC kilavuzlari ve demetler sepsis performans gelistirme programinin temeli olarak kullanilabilir. SSC sepsis demetlerininin uygulanmasi sepsis bakiminda devam eden, sürekli kalite artisini saglamistir ve azalmis mortalite ile birliktedir (15). Kampanyanin Faz III 3 bölümü olarak, 2011 Eylül süresince, 17 ülkede 239 hastaneden toplanan yaklasik 32,000 hasta çizelgelerinden saglanan verilerin analizi, 2012 kilavuzlari ile birlikte demetlerin revizyonunu bildirmistir. Sonuç olarak, 2012 sürümünde tedavi demeti degismis ve resüsitasyon bandi 2 parçaya ayrilmis ve Sekil 1’de gösterildigi gibi modifiye edilmistir. Performans gelistirme kalite endikatörlerinde, resüsitasyon hedef esikleri dikkate alinmamaktadir. Fakat, kilavuzlardan tavsiye edilen hedefler referans amaçlarindaki demetlerin içindedir.


C. Tani

1. Antimikrobiyal(ler)in uygulamasina baslamada, bu kültürler anlamli gecikmeye (>45 dk) neden olmuyorsa antimikrobiyal tedavi baslamadan önce uygun kültürler alinmasini önermekteyiz (grade 1C). Neden olan organizmalarin saptanmasini optimize etmek için, antimikrobiyal tedavi baslamadan önce en az biri perkütan, digeri de, aparat yeni (<48 saat) takilmamissa, her bir vasküler yol aparatindan alinmis, en az iki takim kan kültürü (aerobik ve anaerobik siseler) alinmasini önermekteyiz. Bu kan kültürleri farkli yerlerden aliniyorsa, ayni zamanda alinabilir. Ayrica, idrar, serebrospinal sivi, yaralar, solunum sekresyonlari, veya enfeksiyon kaynagi olabilecek diger vücut sivilari gibi, baska bölgelerden kültürler (uygun oldugunda tercihen kantitatif), antibiyotik uygulamada anlamli gecikme yapmiyorsa, antimikrobiyal tedavi öncesinde alinmalidir (grade 1C). Gerekçe: . Örnek almanin, agir sepsisli hastalarda (örn. süpheli menenjitte lomber ponksiyon), antimikrobiyal ajanlarin zamaninda uygulanmasini geciktirmemesi gerekmesine ragmen antimikrobiyallerin uygulanmasindan önce uygun kültürlerin alinmasi enfeksiyonun ve sorumlu patojenlerin dogrulanmasi için ve duyarlilik profili saglandiktan sonra antimikrobiyal tedavinin deeskalasyonuna izin verilmesi için esastir. Islem hemen yapilamiyorsa örnekler dondurulabilir veya sogutulabilir. Ilk antimikrobiyal dozdan sonraki birkaç saat içinde kan kültürlerinin hizli sterilizasyonu olusabildigi için, neden olan organizma saptanacaksa, bu kültürlerin tedaviden önce alinmasi esastir. Iki veya daha fazla kan kültürü tavsiye edilmektedir (51). Kalici kateteri olan (48 saatten fazla) hastalarda, her vasküler giris kateterinin her bir lümeninden en az bir kan kültürü alinmalidir (uygunsa, özellikle inflamasyon belirtisi, kateter disfonksiyonu veya trombus olusumu göstergeleri olan vasküler aparatlar için). Periferal olarak ve vasküler kateterlerinden kan kültürleri alinmasi önemli bir stratejidir. Her iki kültürde ayni organizma saptanirsa, bu organizmanin agir sepsise yol açma olasiligi artar. Ayrica, kültür için esit volümlerde kan alinirsa ve vasküler giris aparati periferik kan kültüründen daha önce pozitif olursa (yani, 2 saatten daha erken), veriler, vasküler giris aparatinin enfeksiyon kaynagi oldugu kavramini destekler (36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52). Kateter ve periferal kanin kantitatif kültürleri de, kateterin enfeksiyon kaynagi olup olmadigini saptamak için kullanisli olabilirler. Kültür tüpü ile alinan kan volümü ≥10 mL olmalidir (53). Solunum yolu sekresyonlarinin kantitatif (veya yari kantitatif) kültürleri ventilatör iliskili pnömonide siklikla tavsiye edilmektedir (54), fakat diagnostik degeri belirsiz kalmistir (55). Gram boyalari, özellikle solunum yolu örneklerinde, inflamatuvar hücrelerin olup olmadigini saptamak için (bes polimorfonükleer lökositten fazla/yüksek odakli saha, on yassi hücreden az/düsük odakli saha) ve kültür sonuçlari alt solunumsal patojenler için bilgi verici olacaksa, kullanisli olabilir. Toplumda artmis influenza aktivitesi periyotlarinda hizli influenza antijen testi de tavsiye edilmektedir. Detayli öykü alinmasi, özel doku bölgelerinde olasi patojenler ve enfeksiyonun potansiyel risk faktörleri hakkinda önemli bilgi saglayabilir. Agir sepsis ile seyreden hastalarda, enfeksiyonun tanisinda belirteçlerin potansiyel rolü tanimsiz kalmistir. Prokalsitonin seviyeleri veya diger belirteçlerin (C-reaktif protein gibi), sepsisin akut inflamatuvar modelini yaygin inflamasyonun diger nedenlerinden (örnegin, postoperatif, sokun diger formlari) ayirt etmedeki yarari gösterilmemistir. Agir enfeksiyon ve diger akut inflamatuvar durumlari ayirmak için bu belirteçlerin kullanimina dair tavsiye verilememektedir (56-58). Yakin gelecekte, majör antimikrobiyal direnç belirleyiciler ve patojenlerin daha hizli saptanmasinda, kültür bagimli olmayan diagnostik yöntemler (polimeraz zincir reaksiyonu, kütle spektroskopisi, mikrodizi) yararli olabilir (59). Bu yöntemler, kültürü zor patojenlerde veya kültür örnekleri alinmadan ampirik antimikrobiyal ajanlarin uygulandigi klinik durumlarda, özellikle yararli olabilmistir. Klinik deneyim sinirli kalmistir ve kültür olmayan moleküler yöntemlerin standart kan kültür yöntemlerinin yerini almasi önerilmeden önce, daha çok klinik çalismalara ihtiyaç vardir (60,61). 2. Enfeksiyonun ayirici tanisinda invazif kandidiazis oldugu zaman 1,3 β-D-glukan analizi (grade 2B), mannan ve anti-mannan antikor analizlerinin (grade 2C) kullanimini önermekteyiz. Gerekçe: Kritik hastada sistemik fungal enfeksiyon (genellikle kandidiyazis) tanisi zorlu olabilir ve antijen ve antikor tespit analizleri gibi hizli diagnostik yöntemler YB hastasinda kandidiazisin saptanmasinda yararli olabilir. Bu önerilen testler, standart kültür metodlarindan anlamli olarak daha erken pozitif sonuçlar vermektedir (62-67), fakat yalniz kolonizasyon ile yanlis pozitif reaksiyonlar olabilir, ve YB’dea fungal enfeksiyon tedavisinde diagnostik kullanilabilirligi, ilave çalismalari gerektirir (65). 3. Enfeksiyonun potansiyel kaynagini dogrulamak için zamanlica yapilan görüntüleme çalismalarini önermekteyiz. Enfeksiyonun potansiyel kaynaklari saptandiginda ve transport ve invazif islemlere dair hasta riski kaygisi oldugunda, örnekleme yapilmalidir (örnegin, BT esliginde igne aspirasyonu için transport karari verilirse, dikkatli koordinasyon ve agresif monitörizasyon). Ultrason gibi yatak basi çalismalar hasta transportunu önleyebilir (UG). Gerekçe: Diagnostik çalismalar, tedaviye yeterli yanit sansini arttirmak için yabanci cismin çikarilmasi ya da drenaj gerektiren enfeksiyon kaynagini saptayabilir. Çok iyi organize, yeterli çalisani olan saglik tesislerinde bile, erisim ve monitörün zor oldugu, YB disindaki görüntüleme cihazlari ünitesinde hastalar zaman geçirecegi için, transport tehlikeli olabilir. Risk ve yarar dengesi bu nedenle bu durumlarda zorunludur.


D. Antimikrobiyal Tedavi

1. Septik sok (grade 1B) ve septik sok olmaksizin agir sepsis (grade 1C) tanisinin ilk saatinde etkin intravenöz antimikrobiyallerin uygulanmasi tedavinin amaci olmalidir. Görüs: Kanitlarin agirligi, agir sepsis ve septik sokun tanisini takiben antibiyotiklerin hizli uygulanmasini desteklemesine ragmen, klinisyenlerin uygulanabilirlik ile birlikte olan bu ideal duruma erisebilmeleri, bilimsel olarak degerlendirilmemistir. Gerekçe: Agir sepsis veya septik soktaki hastalarin tedavisinde, vasküler yolun saglanmasi ve agresif sivi resüsitasyonunun baslanmasi birinci önceliklerdendir. Antimikrobiyal ajanlarin hizli infüzyonu da önceliklidir ve ilave vasküler girisler gerektirebilir (68,69). Septik sok varliginda, etkin antibiyotik uygulamayi saglamadaki saat basi gecikme, bazi çalismalarda, ölçülebilir mortalite artisi ile birliktedir (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68). Genel olarak, verilerin çogunlugu, septik sok olsun olmasin agir sepsisli hastalarda, bir an önce antibiyotiklerin verilmesini desteklemektedir (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68). Sorumlu patojenlere karsi aktivite spektrumu olan antimikrobiyal ajanlarin uygulanmasinin, agir sepsis veya septik sok tanisinin 1 saati içinde etkin sekilde tedavi saglamasi olasidir. Uygulamadaki etmenler, örnegin, hastalarin erken saptanmasinda klinisyenlerle tartisma veya ilaç dagitim zincirindeki islevsel karisikliklar, bu amaca ulasmayi etkileyebilen çalisilmamis degiskenleri gösterebilir. Gelecekteki çalismalar, bu konuda kanit tabani saglamaya yönelik olmalidir. Her nerede olursa olsun, serviste, acil bölümünde veya YB’dea, septik sok tanisi olan hastalarin tedavisinde, bu hedef amaçlanmalidir. Agir sepsis veya septik sokun tanisinin 1 saati içinde antibiyotiklerin uygulanmasina yönelik güçlü tavsiye, istenilen hedef olmasina ragmen, henüz, yayinlanmis uygulama verileri ile dogrulanmis bakim standardti degildir (15). Antimikrobiyal ajanlar eczanede hemen karistirilamaz ve verilemez ise, böyle acil durumlar için, önceden hazirlanmis antibiyotikleri temin etmek, hizli uygulamayi garantilemek için uygun strateji olabilir. Bazi antibiyotikler solüsyonda ön karisim halinde ise stabil kalmayacaktir. Hizli kullanilabilirligi olan antibiyotiklerde ön karisim solüsyonlarina güvenen kurumlarda, bu risk dikkate alinmalidir. Antimikrobiyal rejimi seçerken, klinisyenler, bazilari uzun infüzyon gerektirirken bazi antimikrobiyal ajanlarin bolus uygulama avantajina sahip oldugunun farkinda olmalidir. Böylece, vasküler girisim sinirli ise ve bazi farkli ajanlarin infüze edilmesi gerekiyorsa, bolus ajanlar avantaj sunabilir. 2 a. Tüm olasi patojenlere (bakteri ve/veya fungal veya viral) karsi aktivitesi olan ve sepsis kaynagi oldugu farz edilen dokulara uygun konsantrasyonlarda penetre olan bir veya daha fazla ilaci içeren baslangiç ampirik antienfektif tedaviyi önermekteyiz (grade 1B). Gerekçe: Ampirik antimikrobiyal tedavi seçimi, ilaç intoleransi, son alinan antibiyotikler (önceki 3 ay), altta yatan hastalik, klinik sendromu içeren hasta anamnezi, ve hastanede ve toplumda önceden hastayi enfekte veya kolonize ettigi belgelenmis patojenlerin duyarlilik modeli ile iliskili olan kompleks konulara dayanmaktadir. Hastanedeki hastalarda septik soka neden olan en yaygin patojenler Gram pozitif bakteriler, takiben Gram negatif ve karisik bakteriyel mikroorganizmalardir. Bazi hastalarda kandidiazis, toksik sok sendromlari, ve çesitli yaygin olmayan patojenler dikkate alinmalidir. Nötropenik hastalarda özellikle çok çesitli potansiyel patojenler mevcuttur. Son zamanlarda kullanilan antienfektif ajanlardan genellikle kaçinilmalidir. Ampirik tedaviyi seçerken klinisyenler, bazi toplumlarda ve saglik hizmeti ortamlarinda, oksasilin (metisilin)-dirençli Staphylococcus aureus’un virülans ve artan prevelansinin, ve Gram negatif basil içinde genis spektrum beta laktamlar ve karbapenemlere direncin farkinda olmalidir. Ilaç dirençli organizmalarin sikliginin anlamli oldugu bölgelerde, bu patojenleri kapsayacak uygunlukta ampirik tedavi garantilenmelidir. Klinisyenler, baslangiç tedaviyi seçerken kandideminin olasi patojen olup olmadigini da göz önünde bulundurmak zorundadir. Kanitlandiginda, ampirik antifungal tedavi seçimi (örn. ekinokandin, flukonazol gibi triazoller, veya amfoterisin B formülasyonu) en fazla prevalansi olan Candida türlerinin lokal modeline ve son alinan antifungal ilaçlara uygun hale getirilmelidir (78). Son “Infectious Diseases Society of America” (IDSA) kilavuzlari hem flukonazol hem de ekinokandini önermektedir. Özellikle son zamanlarda antifungal ajanlarla tedavi edilen hastalarda veya daha önceki kültür verilerinden Candida glabrata enfeksiyonundan süphelenilmis ise, agir hastaligi olan hastalarda ekinokandinin ampirik kullanimi tercih edilir. Antifungal ajanlara lokal direnç modelleri hakkinda bilgi, varsa, fungal duyarlilik test sonuçlari çikana kadar, ilaç seçimine yol göstermelidir. Immunsüprese veya nötropenik durum, önceki yogun antibiyotik tedavisi, veya çoklu yerlerde kolonizasyon gibi kandidemi için risk faktörleri de baslangiç tedavi seçiminde düsünülmelidir. Agir sepsis ve septik soklu hastalar, tedavi seçiminde düsük hata payina sahip oldugu için, baslangiç antimikrobiyal tedavi seçimi, olasi tüm patojenleri kapsayacak genislikte olmalidir. Antibiyotik seçimleri, duyarlilik verileri ve bakteriyel patojenlerin lokal prevalans modelleri ile yönlendirilmelidir. Agir sepsis ve septik soklu hastalarda, uygun tedavi (yan, neden olan ajan olarak sonradan saptanan patojene karsi tedavi) baslamadaki basarisizlik, artan mortalite ve morbidite ile beraberdir (68,69,70,71,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80). Son zamanlarda antibiyotiklere maruz kalis (son üç ay içinde) ampirik antibakteriyel rejim seçiminde göz önünde bulundurulmalidir. Agir sepsis veya septik soklu hastalar, neden olan organizma ve onun antimikrobiyal duyarliliklari tanimlanana kadar genis spektrum tedaviyi gerektirir. Antibiyotiklerin global kisitlanmasi, antimikrobiyal direnç gelisimini azaltmak ve maliyeti azaltmak için önemli strateji olmasina ragmen, bu hasta popülasyonunda uygun strateji degildir. Fakat neden olan patojen saptanir saptanmaz, patojeni kapsayan, güvenli ve ucuz en uygun ajan seçilerek deeskalasyon yapilmalidir. Antimikrobiyal yönetim programlari ile isbirligi yapmak, septik hastalarin tedavisinde, uygun seçimi garantilemeyi ve etkin antimikrobiyallerin hizli uygulanabilirligini destekler. Tüm hastalar her bir ajanin tam yükleme dozunu almalidir. Sepsisli hastalar siklikla anormal veya degisen renal veya hepatik fonksiyonlara sahiptir, veya doz ayarlamasi gerektiren agresif sivi resüsitasyonuna bagli anormal olarak yüksek dagilim volümlerine sahip olabilir. YB ortaminda, vaktinde ölçülebilen ilaçlar için, bu ilaçlarin serum konsantrasyon izlemi yararli olabilir. Etkinligi artmis, toksisitesi azalmis serum konsantrasyonlarini saglamak deneyim gerektirir (81,82). 2 b. Antimikrobiyal rejim, direnç gelisimini önlemek, toksisiteyi azaltmak ve maliyeti azaltmak için potansiyal deeskalasyon anlaminda günlük degerlendirilmelidir (grade 1B). Gerekçe: Neden olan patojen saptandiginda, patojeni kapsayan, güvenli ve uygun maliyetli en uygun antimikrobiyal ajan seçilmelidir. Bazen, duyarlilik testleri mevcut oldugunda bile antimikrobiyallerin spesifik kombinasyonlarinin devam eden kullanimi endike olabilir (örn. yalniz aminoglikozidlere duyarli Pseudomonas spp.; enterokokkal endokardit; yalniz polimiksinlere duyarli Acinetobacter spp. enfeksiyonlari). Kesin antibiyotik seçimi kararlari, patojenin tipi, hasta özellikleri, hastaneye özgü rejimlere dayanmalidir. Antimikrobiyal kapsam spektrumunu daraltmak ve antimikrobiyal tedavi süresini azaltmak, Candida türleri, Clostridium difficile, veya vankomisin dirençli Enterococcus faecium gibi diger patojenik veya dirençli organizmalar ile hastada süperenfeksiyon gelisme olasiligini azaltacaktir. Fakat, süperenfeksiyonlari ve diger komplikasyonlari azaltma istegi, agir sepsis veya septik soka neden olmus enfeksiyonu iyilestirmede, uygun tedavi vermenin önüne geçmemelidir. 3. Septik görünen fakat sonrasinda enfeksiyon kaniti olmayan hastalarda, ampirik antibiyotiklerin kesilmesinde klinisyene yardimci olmasi için, düsük prokalsitonin seviyelerinin veya benzer belirteçlerin kullanilmasini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Bu öneri, gereksiz antimikrobiyallerin kesilmesi için bir araç olarak prokalsitonin kullanimi ile iliskili yayinlanan literatürlerin üstünlügüne dayandirilmaktadir (58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83). Fakat, bu strateji ile ilgili klinik tecrübe sinirlidir ve zarar potansiyeli kaygisi sürmektedir (83). Hiçbir kanit, bu uygulamanin C. Difficile’ye bagli antibiyotik iliskili diyare riskinde veya antimikrobiyal direnç prevalansinda azalma yaptigini göstermemektedir. Yeni bir çalisma, erken antibiyotik tedavisi veya sagkalimda, günlük prokalsitonin ölçümünün yararini göstermede basarisiz kalmistir (84). 4 a. Ampirik tedavi, enfeksiyonun lokal modeline, her bir hastanin gösterdigi hastaliga dayanan, en olasi patojenlere karsi antimikrobiyal aktivite saglamaya çalismalidir. Agir sepsisli nötropenik hastalarda (grade 2B) ve Acinetobacter ve Pseudomonas spp gibi tedavisi zor, çoklu ilaç direnci gelisen bakteriyel patojenlerin oldugu hastalarda (grade 2B), kombinasyon ampirik tedavi önermekteyiz. Solunum yetmezligi ve septik sok ile birlikte olan agir enfeksiyonlu seçilmis hastalarda, P. Aeruginosa bakteriyemisi için, genis spektrum beta laktam ve aminoglikozid veya florokinolon önerilmektedir (grade 2B). Benzer sekilde, bakteriyemik Streptococcus pneumoniae enfeksiyonlarina bagli septik soklu hastalarda, daha kompleks beta laktam ve makrolid kombinasyonu önerilmektedir (grade 2B). Gerekçe: Yüksek derecede antibiyotik dirençli patojenlerin sik oldugu durumlarda, karbapenemler, kolistin, rifampin ve diger ajanlari içeren rejimler ile kompleks kombinasyonlar gerekebilir. Fakat yeni kontrollü bir çalisma, ampirik tedavi olarak florokinolonu karbapeneme eklemenin, dirençli mikroorganizmalar ile düsük enfeksiyon riskindeki popülasyonda, sonucu düzeltmedigini ileri sürmüstür (85). 4 b. Agir sepsisli hastalarda, ampirik olarak kullanildiginda, kombinasyon tedavisinin 3-5 günden fazla verilmemesini önermekteyiz. Duyarlilik profili bilinir bilinmez en uygun tekli ajan tedavisine deeskalasyon yapilmalidir (grade 2B). Istisnalar, uzun seyirli antibiyotik kombinasyonlarinin gerektigi seçili endokardit formlarinda ve özellikle P. Aeruginosa sepsisinde, çogunlukla kaçinilmasi gereken aminoglikozid monoterapisini içerir. Gerekçe: Ilave gözlemsel çalismalar ile birlikte egilime dayali eslesme analizi, meta-analiz, meta-regresyon analizi, yüksek ölüm riski olan agir septik hastalarda, kombinasyon tedavisinin üstün klinik sonuç sagladigini göstermektedir (86-90). Dünyanin bazi bölgelerinde, antimikrobiyal ajanlara artan sikliktaki direnç göz önünde tutulursa, genis spektrumlu kapsama, genellikle antimikrobiyal ajanlarin kombinasyonlarinin baslangiçta kullanimini gerektirir. Bu baglamda kullanilan kombinasyon tedavisi, antibiyotiklerin en az iki farkli sinifini (genellikle bir makrolid, florokinolon, veya seçili hastalarda aminoglikozid ile birlikte bir beta laktam ajan) ifade eder. Bir kontrollü çalisma, dirençli mikroorganizmalar ile düsük enfeksiyon riski tasiyan popülasyonda, ampirik tedavi olarak karbapenem kullanildiginda, florokinolon ilavesinin hasta sonuçlarini düzeltmedigini göstermistir (85). Birkaç diger yeni gözlemsel çalisma ve bazi küçük prospektif çalismalar, spesifik patojenlerin (örn. pnömokok sepsisi, çoklu ilaç dirençli Gram negatif patojenler) oldugu seçili hastalarda, baslangiç kombinasyon tedavisini destekler (91-93), fakat yüksek ölüm riski olan septik hastalar disinda, monoterapinin yerine kombinasyonu desteklemek için yeterince güçlü, randomize klinik çalismalardan saglanan kanit mevcut degildir. Bazi klinik senaryolarda, kanit, düzelmis klinik sonuca isaret etmese de, kombinasyon tedavileri, biyolojik olarak makuldür ve klinik olarak yararli olmalari olasidir (89,90,90,91,92,93,94,90,91,92,93,94,95). Süpheli veya bilinen Pseudomonas aeruginosa veya duyarlilik sonuçlari beklemede olan, diger çoklu ilaç dirençli Gram negatif patojenlerde kombinasyon tedavisi, en az bir ilacin susa karsi etkin oldugu ve sonucu olumlu etkilemesi olasiligini arttirir (88,89,90,91,92,93,94,95,96). 5. Klinik olarak endike ise, genelde 7-10 gün tedavi süresi önermekteyiz; yavas klinik yanit, drene edilemeyen enfeksiyon odagi, S. aureus ile bakteriyemi; bazi fungal ve viral enfeksiyonlar, veya nötropeniyi içeren immünolojik yetersizlikleri olan hastalarda daha uzun süreler uygun olabilir (grade 2C). Gerekçe: Hasta faktörleri antibiyotik tedavisinin süresini etkileyebilmesine ragmen, genelde 7-10 günlük süre (kaynak kontrol sorunlari olmadiginda) yeterlidir. Bu nedenle antimikrobiyal tedaviye devam, tedaviyi daraltma veya kesme kararlari klinik bilgiye ve klinisyenin kararina dayanarak alinmalidir. Bu vakalarin bazilarinin büyük ihtimalle, bakteri veya mantar kaynakli olmasi gerçegine ragmen, klinisyenler, agir sepsis veya septik soklu hastalarin anlamli kisminda, kan kültürlerinin negatif olacaginin farkinda olmalidir. 6. Viral orijinli agir sepsis veya septik soklu hastalarda mümkün olan en erken sürede antiviral tedavinin baslanmasini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Antiviral tedavi için tavsiyeler: a) agir influenzali kisilerde (örn. agir, komplike, veya progresif hastaligi olanlar veya hastane yatisi gerektirenler) süpheli veya dogrulanmis influenzanin erken antiviral tedavisi; b) yüksek risk influenza komplikasyonlari olan kisilerde süpheli veya dogrulanmis influenzanin erken antiviral tedavisi; ve c) 2009 H1N1 virüs, influenza A (H3N2) virüs, veya influenza B virüs kaynakli influenzali kisilerde, veya influenza virüs tipi veya influenza A virüs alt tipi bilinmediginde, nöraminidaz inhibitörleri (oseltamivir veya zanamivir) ile tedaviyi, içermektedir (97,98). Antivirallere duyarlilik, influenza gibi hizla evrimlesen virüslerde oldukça degiskendir, ve tedavi kararlari influenza epidemileri sirasinda, en aktif, sus spesifik antiviral ajanlar hakkinda güncellenmis bilgilerin kilavuzlugunda olmalidir (99,100). Özellikle agir derecede immünitesi zayiflamis olmayan septik hastalarda, anlamli patojenler olarak sitomegalovirüs (CMV) ve diger herpes virüslerinin rolü netlik kazanmamistir. Kritik hastalarda aktif CMV viremisi yaygindir (%15-30); CMV’nin kan dolasiminda varligi, defalarca kötü prognostik faktör olarak bulunmustur (101,102). CMV’nin hastaligin ciddiyetinin basit bir isareti olup olmadigi veya septik hastalarda virüsün gerçekten organ hasari veya ölüme katkisi olup olmadigi bilinmemektedir (103). Mevcut kanit düzeyine dayanilarak tedavi tavsiyeleri verilemez. Agir primer veya yaygin varisella zoster virüs enfeksiyonlari olan bu hastalarda, ve yaygin herpes simpleks enfeksiyonlari olan nadir hastalarda, asiklovir gibi antiviral ajanlar, erken baslanildiginda, enfeksiyonun seyrinde oldukça etkin olabilirler (104). 7. Enfeksiyon kaynakli olmadigi saptanan agir inflamatuvar durumlari olan hastalarda, antimikrobiyal ajanlarin kullanilmamasini önermekteyiz (UG). Gerekçe: Enfeksiyonun olmadigi saptandiginda, hastanin antimikrobiyal dirençli patojen ile enfekte olma veya ilaca bagli yan etki gelisme olasiligini azaltmak için, antimikrobiyal tedavi hemen kesilmelidir. Gereksiz antibiyotikleri erken kesmek önemli olmasina ragmen, klinisyenler, hasta ampirik antimikrobiyal tedavi aliyorsa, agir sepsis veya septik soklu vakalarin olgularin %50’sinden fazlasinda kan kültürlerinin negatif olacaginin farkinda olmalidir; zira bu vakalarin olgularin bazilarinin bakteri veya mantar nedenli olmasi olasidir. Böylece, antimikrobiyal tedaviye devam, tedaviyi daraltma veya kesme kararlari klinik bilgiye ve klinisyenin kararina dayanarak yapilmalidir.


E. Kaynak Kontrolü

1. Acil kaynak kontrolü için degerlendirmeyi gerektiren, enfeksiyonun spesifik anatomik tanilarinin (örn. nekrotizan yumusak doku enfeksiyonu, peritonit, kolanjit, bagirsak tikanikligi), mümkün oldugunca çabuk arastirilmasini, tani konulmasini veya hariç tutulmasini ve mümkünse, tani konulduktan sonraki 12 saat içinde kaynak kontrolü için girisimin yapilmasini tavsiye etmekteyiz (grade 1C). 2. Potansiyel enfeksiyon kaynagi olarak enfekte peripankreatik nekroz saptandiginda, canli ve cansiz dokularin uygun siniri olusana kadar, kesin girisimin ertelenmesinin en iyi yaklasim oldugunu önermekteyiz (grade 2B). 3. Agir septik hastalarda kaynak kontrolü gerektiginde, en az fizyolojik travma ile birlikte olan etkin girisim uygulanmalidir (örn. absenin cerrahi drenaji yerine perkütan drenaji) (UG). 4. Intravasküler girisim aparatlari agir sepsis veya septik sokun olasi kaynagi ise, diger vasküler girisim saglandiktan sonra, hemen çikarilmalidir (UG). Gerekçe: Sepsis tedavisinde kaynak kontrolü prensipleri, enfeksiyonun spesifik yerinin hizli taninmasi ve kaynak kontrol önlemlerinden (özellikle abse drenaji, enfekte nekrotik dokunun debritmani, potansiyel olarak enfekte cihazin çikarilmasi, devam eden mikrobiyal kontaminasyon kaynaginin kesin kontrolü) etkilenen enfeksiyon odaginin belirlenmesini içerir (105). Kaynak kontrol önlemlerinden kolaylikla etkilenen enfeksiyon odaklari, intraabdominal abse veya gastrointestinal perforasyon, kolanjit veya piyelonefrit, barsak iskemisi veya nekrotizan yumusak doku enfeksiyonu ve ampiyem, septik artrit gibi diger derin mesafe enfeksiyonunu kapsar. Bu enfeksiyon odaklari, basarili baslangiç resüsitasyonu takiben en kisa zamanda kontrol altina alinmalidir (106-108) ve agir sepsis veya septik sokta potansiyel olarak kaynak olan intravasküler giris aparatlari, vasküler giris için farkli yerler saglandiktan sonra hemen çikarilmalidir (109,110). Peripankreatik nekroz için erken ve geç cerrahi girisimi karsilastiran bir randomize kontrollü çalisma (RKÇ), gecikmis yaklasim ile daha iyi sonuçlar oldugunu göstermistir (111). Ayrica, bir randomize cerrahi çalisma, uygun geciktirme süresi ve enfeksiyonun kesin dökümantasyonu gibi belirsiz alanlar olmasina ragmen, nekrotizan pankreatitlerde, minimal invazif, hizlandirilmis yaklasimin hastalar tarafindan daha iyi tolere edildigini ve açik nekrozektomiden daha az mortaliteye sahip oldugunu göstermistir (112). Optimal kaynak kontrol yöntemlerinin seçimi, hastanin transferinden kaynaklanan riskler kadar özel girisimin yarar ve risklerini de tartmalidir (113). Kaynak kontrol girisimleri, kanama, fistüller veya istenmeyen organ hasari gibi daha ileri komplikasyonlara neden olabilir. Diger girisimsel yaklasimlar uygunsuz oldugunda veya radyolojik degerlendirmeye ragmen tanida belirsizlik devam ettigi zaman, cerrahi girisim düsünülmelidir. Özel klinik durumlar, mevcut seçenekler, hastanin tercihleri ve klinisyenin tecrübesinin göz önünde tutulmasini gerektirir.


F. Enfeksiyonun Önlenmesi

1 a. Selektif oral dekontaminasyon (SOD) ve selektif dijestif dekontaminasyonun (SDD)’un ventilatör iliskili pnömoni (VIP) insidansini azaltici yöntem olarak baslatilmasini ve arastirilmasini önermekteyiz; bu enfeksiyon kontrol önlemi, daha sonra bu yöntemin etkin bulundugu, saglik hizmeti ortamlari ve bölgelerinde baslatilabilecektir (grade 2B). 1 b. Agir sepsis tanili YB hastalarinda, VIP riskini azaltmak için, orofaringeal dekontaminasyon sekli olarak oral klorheksidin glukonatin (CHG)’in kullanilmasini önermekteyiz (grade 2B). Gerekçe: Dikkatli enfeksiyon kontrol uygulamalari (örn. el yikama, uzman hemsire bakimi, kateter bakimi, bariyer önlemleri, hava yolu yönetimi, yatak basinin kaldirilmasi, subglottik aspirasyon), Sepsiste Sagkalim Kampanyasi’ndaki bakim önerilerinde oldugu gibi, septik hastalarin bakimi sirasinda baslatilmalidir (114). Sistemik antimikrobiyal profilaksi ve onun degisik biçimleri (örn. SOD, CHG) ile birlikte SDD’nin rolü, ilk olarak gündeme geldigi 30 yil önceden beri tartismali bir konu olmustur. Firsatçi, siklikla çoklu ilaç dirençli, saglik hizmeti ile alakali olan mikroorganizmalarin edinilmesini sinirlayan kavram, sindirim sistemi mukozal yüzeyleri boyunca var olan yerlesik mikroplardan kaynaklanan “kolonizasyona direnç” olusmasina sahip olmasidir. Fakat, SDD’nin etkinligi, güvenirligi, antibiyotik direncini önleme veya artirmaya egilim ve maliyet etkinligi, birkaç olumlu meta analiz ve kontrollü klinik çalismalara ragmen tartismalidir (115). Veriler, bazi çalismalardaki seçili popülasyonlar disinda, VIP’te tam azalma olduguna, fakat mortalitede istikrarli azalma olmadigina isaret etmektedir. Çogu çalisma sepsisteki hastalarda SDD’nin etkinligini özellikle konu almaz, fakat bazilari almaktadir (116-118). Oral CHG’niin nispeten uygulamasi kolaydir, nozokomiyal enfeksiyon riskini azaltir, ve SDD rejimleri ile antimikrobiyal direncin asiri artma potansiyel kaygisini azaltir. Antimikrobiyal direnç insidansinin mevcut SDD rejimleri ile gözle görülür derecede degismediginin yakin dönem kanitina ragmen, bu konu önemli bir tartisma konusu olarak kalmistir (119-121). SOD ile olandan daha az yayinlanmis literatüre ragmen daha iyi kabul edilen önlem oldugu ve CHG ile riskin daha az oldugu düsünüldügünden, SOD ve CHG için Grade 2B uygun görülmüstür. Ek Dijital Içerik 3 (http://links.lww.com/ CCM/A615), VIP’e karsi profilakside, topikal sindirim sistemi antibiyotikleri ve CHG kullanimina yönelik “GRADEpro” Kanit Özeti Tablosunu göstermektedir.


G. Agir sepsiste sivi tedavisi

1. Agir sepsiste ve septik sokta sivi resüsitasyonunda baslangiç sivi seçiminde kristalloidleri önermekteyiz (grade 1B). 2. Agir sepsiste ve septik sokta hidroksietil nisastanin (HES) sivi resüsitasyonunda kullanimini önermemekteyiz (grade 1B). (Bu öneri VISEP ([128)], CRYSTMAS ([122)], 6S ([123)] ve CHEST ([124)] çalismalarinin sonuçlarina dayanmaktadir. Yakin zamanda tamamlanan CRYSTAL çalismasinin sonuçlari göz önünde bulundurulmamistir.) 3. Agir sepsiste ve septik sokta önemli miktarda kristalloid ihtiyaci olan hastalarda albümin kullanimini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Kolloid solüsyonlarinin kristalloid solüsyonlarla karsilastirildiginda, kolloidlere ait harcama gideri de dahil edildiginde, belirgin bir yararinin bulunmayisi; agir sepsis ve septik soktaki hastalarda baslangiç sivi resüsitasyonunda kristalloid solüsyonlarinin kullanimi için yüksek kanit seviyesini desteklemektedir. Yakin zamanda %6 HES 130/0,4 solüsyonunun (tetra starches) degerlendirildigi çok merkezli üç randomize kontrollü çalisma yayinlanmistir. CRYSTMAS çalismasinda septik soktaki hastalarin resüsitasyonunda HES ile %0,9 normal salin arasinda mortalite açisindan fark bulunmamistir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37) ancak bu çalisma HES’in mutlak mortalite üzerine etkisini belirlemede yetersiz kalmistir (122). Septik hastalar üzerinde, Iskandinavya’da yürütülen çok merkezli bir çalismada (6S çalisma grubu) sivi resüsitasyonunda %6 HES 130/0,42, Ringerli asetat ile karsilastirildiginda artmis mortalite hizlari gösterilmistir (3) (123). Heterojen popülasyondan olusan yogun bakim hastalari üzerinde yürütülen CHEST çalismasinda (HES ile izotonik salin, n=7000 yogun bakim hastasi) 130 kD/0,40 moleküler agirlikli %6 HES ve izotonik salin ile resüsitasyon arasinda 90 -günlük mortalite açisindan fark bulunmamis (26); renal replasman tedavisine ihtiyaç HES grubunda daha yüksek bulunmustur (%7,0 ile %5,8; rölatif risk (RR), 1,21; %95 güven araligi (CI), 1,00-1,45; p=0,04) (124). 56 Elli alti randomize çalismadan olusan bir meta-analizde baslangiç sivi resüsitasyonunda kullanilan kristalloidler ve yapay kolloidler (modifiye jelatinler, HES, dekstran) arasinda mortalite açisindan anlamli fark olmadigi belirtilmistir (125). Heta-, hexa- veya pentastarch’in diger sivilarla karsilastirildigi 3 randomize çalismadan (n=704 agir sepsis/septik sokta hastalar) elde edilen verilere göre heta-, hexa- veya pentastarch’in yasam beklentisine yarari gösterilmemistir (1) (126-128). Bununla birlikte bu solüsyonlar akut böbrek yetmezligi riskini önemli ölçüde artirmistir (1) (126-128). Agir sepsis ve septik soktaki hastalarin sivi resüsitasyonunda özellikle de elimizde baska sivi seçenekleri mevcut iken HES solüsyonlarinin kullaniminin uygun olmadigini, HES solüsyonlarinin zararli etkilerini ortaya koyan 6S, CHEST ve meta analiz çalismasi desteklemektedir. Yakin zamanda tamamlanan, kristalloidlerle kolloidlerin karsilastirildigi bir diger genis, prospektif, klinik çalisma olan CRYSTAL çalismasi sivi resüsitasyonunda HES kullanimina yeni bir anlayis kazandiracak bir çalismadir. SAFE çalismasinda albümin kullaniminin güvenli oldugu ve %0,9 salin kadar etkin oldugu gösterilmistir (129). Agir sepsis ve septik soktaki hastalarda albümin ile diger solüsyonlarin karsilastirildigi 17 randomize çalismadan alinan verilerle hazirlanan bir meta analizde (n=1977) albümin lehine sonuçlar elde edilmistir (odds ratio (OR), 0,82; %95 CI, 0,67-1,00; I = %0); albümin ile tedavi edilen 961 hastadan 279’u, diger sivilar ile tedavi edilen 1016 hastadan 343’ü hayatini kaybetmistir (130). Albüminle tedavi edilen hastalar kristalloidle tedavi edilen hastalarla (7 çalisma, n=1441) karsilastirildiginda albüminle tedavi edilen hastalarda ölümle ilgili tahmini rölatif risk (OR) önemli ölçüde düsmüstür (OR, 0,78; %95 CI, 0,62-0,99; I² = %0). Septik soktaki hastalara 3 gün boyunca 8 saatte bir verilen intravenöz albümin (20 g, %20) ile intravenöz salin solüsyonunun karsilastirildigi çok merkezli randomize bir çalismada (130); albümin tedavisi 28 -günlük mortalitede net %2,2’lik bir düsüse yol açmistir (%26,3’ten %24,1’e), ancak bu deger istatistiki anlam tasimamaktadir. Bu veriler sepsiste ve septik sokta albümin kullanimini düsük kanit seviyeli öneri grubuna sokar (J.P. Mira’nin kisisel bildirisinde belirtilmis ve 32. Uluslararasi ISICEM Kongresi 2012, Brüksel’de ve 25. ESICM Yillik Kongresi 2012, Lizbon’da sunulmustur). 4. Sepsis iliskili doku hipoperfüzyonu, hipovolemi süphesi olan hastalarda minimum 30 mL/kg kristalloid (bunun bir kismi albümin ile karsilanabilir) miktarina ulasacak sekilde baslangiç sivi yüklemesi yapmayi önermekteyiz. Bazi hasta gruplarinda daha hizli ve miktar olarak daha fazla sivi uygulamasi gerekebilir (bkz. Baslangiç Resüsitasyon önerileri) (grade 1C). 5. Sivi yüklemesi esnasinda dinamik (örn. nabiz basincinda, atim hacminde degisme) veya statik (örn. arterial basinç, kalp hizi) degiskenler (UG) üzerinden hemodinamik iyilesmeyi görene kadar sivi uygulamasinin devam etmesini önermekteyiz. Gerekçe: Yogun Bakim Ünitelerinde dinamik testler; hastalarin sivi tedavisine yanitini degerlendirmede son yillarda popüler olarak kullanilmaktadir (131). Bu testler mekanik ventilasyon esnasinda veya spontan soluyan hastada pasif bacak kaldirma testinden sonra ortaya çikan atim hacmindeki, monitörde gözlemlenen degisimlere dayanmaktadir. Bir sistematik derlemede (29 çalisma, n=685 yogun bakim hastasi) sivi yüklemesi veya pozitif ekspiryum sonu basinç (PEEP) uygulamasinin ardindan atim hacim farki, nabiz basinci farki ve/veya atim hacim farki ve atim hacmi/kardiyak indeks degisimi arasindaki iliskiye bakilmistir (132). Nabiz basinci farki ve atim hacmi farki için sivi yüklemesine yanitin diyagnostik tahmini rölatif riski sirasiyla 59,86 (23) ve 27,34 (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53) idi. Atriyal fibrilasyon, spontan soluma ve düsük basinç destekli soluma durumlarinda nabiz basinci farki ve atim hacmi farkinin yarari sinirlanmistir. Bu teknikler genelde sedasyon gerektirmektedir.


H. Vazopresörler

1. Vazopresör tedavinin ilk önce OAB’i 65 mmHg’yea çikartmayi hedeflemesini önermekteyiz (grade 1C). Gerekçe: Vazopresör tedavi hipovolemi henüz çözülmemis olsa dahi yasami devam ettirmek ve yasami tehdit eden hipotansiyon varliginda perfüzyonu saglamak için gereklidir. Ortalama arteriyel basincin esik degerinin altinda kritik vasküler yataklarda otoregülasyon kaybolabilir ve perfüzyon dogrusal olarak basinca bagli olabilir. Bununla birlikte bazi hastalarda vazopresör tedavi minimal perfüzyon basici elde etmek ve yeterli akimi saglayabilmek için de kullanilir (133,134). Noradrenalinin titrasyonuyla ulasilan 65 mmHg kadar düsük bir OAB’dea bile doku perfüzyonunun korundugu gösterilmistir (134). Unutulmamalidir ki agir sepsisin tanisinda konsensusun sepsis iliskili hipotansiyon tanimi (OAB <70 mmHg) bu öneri kilavuzunda kullanilan, kanita dayali hedef olan 65 mmHg’dean farklidir. Her vaka olgu için optimal OAB ayni olmamali, kisiye göre sekillendirilmelidir; örnegin aterosklerozu ve/veya bilinen hipertansiyonu olan hastalarda optimal OAB kardiyovasküler komorbiditesi olmayan genç hastalara göre daha yüksek olabilir veya 65 mmHg’liik OAB kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan bir hasta için düsük bir deger iken normotansif olan genç bir hastada daha düsük OAB degeri yeterli olabilir. Bölgesel ve global perfüzyonun degerlendirmesine yönelik kan basinci, kan laktat konsantrasyonu, cilt perfüzyonu, mental durum ve idrar çikisi önemli tamamlayici uç noktalardir. Septik soktaki hastalarda yeterli sivi resüsitasyonu hemodinamik yönetimin en önemli unsurudur ve ideal olarak vazopresörler ve inotroplardan önce gerçeklestirilmelidir; bununla birlikte vazopresörler agir soktaki hastalarda, diyastolik kan basinci oldukça düsük oldugunda, erken dönemde acil önlem olarak siklikla kullanilmaktadir. Bunlar uygulanirken diger yandan sivi resüsitasyonuna devam edilerek vazopresörleri sonlandirmak yolunda çaba sarf edilmelidir. 2. Noradrenalini birinci tercih vazopresör olarak önermekteyiz (grade 1B). 3. Yeterli kan basincini saglayabilmek için ek ajana ihtiyaç duyuldugunda adrenalini (noradrenaline ilave edilir ve potansiyel olarak noradrenalinin yerine geçebilecek olan ajandir) önermekteyiz (grade 2B). 4. Vazopressin (0,03 U/dk’nin üstünde) hedef OAB’a ulasma amaçli veya noradrenalinin dozunu azaltmak amaçli noradrenaline eklenebilir (UG). 5. Düsük doz vazopressin sepsis iliskili hipotansiyonun tedavisinde tek basina baslangiç vazopresör olarak önerilmez ve yeterli OAB’a diger vazopresör ajanlarla ulasilamaz ise vazopressinin 0,03-0,04 U/dk’dan daha yüksek dozlari kurtarma tedavisi olarak tercih edilmelidir (UG). 6. Dopamini noradrenaline alternatif bir vazopresör ajan olarak; tasiaritmi riski düsük olan ve gerçek veya rölatif bradikardisi olan hastalar gibi oldukça seçilmis küçük bir hasta grubunda önermekteyiz (grade 2C). 7. Fenilefrin asagidaki durumlarin disinda septik sokun tedavisinde önerilmez: (a) noradrenaline bagli ciddi aritmi gelisimi, (b) kalp debisinin yüksek oldugunun bilinmesi ve kan basincinin persistan düsüklügü veya (c) kombine inotrop/vazopresör ilaçlar ve düsük doz vazopressin’e ragmen hedef OAB’a ulasilamamasi (grade 1C). Gerekçe: Vazopresörlerin fizyolojik etkileri ve septik sokta kombine inotrop/vazopresör seçimi literatürde oldukça genis yer almaktadir (135-147). Tablo 7’de septik sok tedavisinde noradrenalin ile dopamini karsilastiran bulgularin özeti yer almaktadir. Dopamin primer olarak atim hacmini ve kalp hizini artirdigindan OAB’i ve kalp debisini artirir. Noradrenalin OAB’i vazokonstriktif etkisinden dolayi artirir, dopaminle karsilastirildiginda kalp hizinda oldukça küçük degisiklige ve atim hacminde daha az artisa yol açar. Noradrenalin dopamine göre daha potenttir ve septik soktaki hastalarda hipotansiyonu düzeltmede daha etkindir. Dopamin özellikle sistolik disfonksiyonu olan hastalarda faydali olabilir ancak noradrenaline göre daha çok tasikardiye yol açar ve daha çok aritmojenik özellik tasir (148). Ayrica hipotalamik pituiter aks üzerinden endokrin yaniti etkileyebilir ve immünsupresif etkilere yol açabilir. Bununla birlikte dopamin ve noradrenalinin karsilastirildigi bes tane randomize çalismadan (n=1,993 septik soklu hasta) elde edilen bilgiler septik sokun yönetiminde dopaminin rutin kullanimini desteklememektedir (136). Kisa dönem mortalite için rölatif risk noradrenalin lehine 0,91 olarak bulunmustur (%95 CI, 0,84-1,00; sabit etki; I² = %0). Yakin zamana ait bir meta analiz dopaminin artmis risk ile iliskili oldugunu göstermistir ([RR, 1,10 (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20); pP=0,035)]; aritminin bildirildigi iki çalismada aritmi sikliginin noradrenaline göre dopaminde daha fazla oldugu gösterilmistir (RR, 2,34 (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77); pP=0,001) (153). Adrenalin için bazi insan ve hayvan çalismalarinda splanknik dolasimi bozduguna ve hiperlaktatemiye yol açtigina dair veriler olmakla birlikte adrenalinin kötü sonuçlara yol açtigini gösteren klinik kanitlar bulunmamaktadir ve adrenalin noradrenalinin ilk alternatifi olmalidir. Noradrenalin ile adrenalinin karsilastirildigi dört randomize çalismadan (n=540) elde edilen bilgilere göre ikisi arasinda ölüm riski açisindan fark olduguna dair kanit elde edilememistir (RR, 0,96; CI, 0,77-1,21; sabit etki; I² = %0) (142,143,144,145,146,147,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155). Adrenalin iskelet kasindaki β2-adrenerjik reseptörleri uyardigindan aerobik laktat üretimini artiriyor olabilir ve ayrica laktat klirensini de engelliyor olabilir. Tümüyle pür α-adrenerjik etkiye sahip olan fenilefrin en az tasikardiye yol açan adrenerjik ajandir, ancak atim hacmini azaltabilecegi için bazi istisnalar disinda septik sokta önerilmez; bu istisnalar: (a) noradrenaline bagli ciddi aritmilerin gelismesi, (b) kalp debisinin yüksek oldugunun bilinmesi veya (c) hedef OAB’a ulasmada diger vazopresör ajanlar yetersiz kaldiginda kurtarici tedavi olarak kullanilmasidir ([156)]. Vazopressin seviyesinin septik sokta, herhangi bir sok durumundaki tahmini seviyesinin altinda oldugu bildirilmistir (157). Vazopressinin düsük dozlari diger vazopresörlere dirençli hastalarda kan basincini yükseltmede etkin olabilir ve diger potansiyel fizyolojik yararlara da sahip olabilir (158-163). Terlipressin de benzer etkilere sahiptir ancak uzun etkilidir (164). Çalismalar göstermektedir ki vazopressin konsantrasyonu septik sokun erken döneminde artmakta ancak hastalarin büyük çogunlugunda sok devam ederken 24-48 saat içinde normal seviyesine geri düsmektedir (165). Bu rölatif vazopressin eksikligi olarak adlandirilir çünkü hipotansiyon varliginda vazopressin seviyesinin yükselmesi beklenir. Bu bulgunun önemi henüz bilinmemektedir. Tek basina noradrenalin ile noradrenalin + vazopressinin (0,03 U/dk)’in karsilastirildigi bir randomize kontrollü çalisma olan VASST çalismasinda popülasyonu tedavi etme sonuçlari arasinda fark bulunamamistir (166). Bir nedenden sonuca tanimlanan alt grup analizinde randomizasyon esnasinda <15 µg/dk noradrenalin alan hastalar arasinda sagkalimin ilave olarak vazopressin alanlarda daha iyi oldugu gösterilmistir; bununla birlikte çalisma öncesinde yapilan bu stratifikasyonun gerekçesi 15 µg/dk ve üstünde noradrenalin ihtiyaci olan popülasyonda potansiyel yarari ortaya koymayi temel almaktaydi. Vazopressinin yüksek dozlari kardiyak, dijital ve splanknik iskemi ile iliskilendirilmistir ve ancak alternatif vazopresörlerin yeterli gelmemesi durumunda vazopressinin yüksek dozlarina geçilmelidir (167). Noradrenalin ile vazopressinin (veya terlipressin) karsilastirildigi 7 çalismadan (n=963 septik soklu hasta) elde edilen veriler vazopressinin veya onun analogu olan terlipressinin rutin kullanimini desteklememektedir (93,94,95,94,95,96,97,94,95,96,97,98,99,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,162,163,164,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,110,111,112,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158,159,160,161,162,163,164,165,166). Gerçekte rölatif ölüm riski 1,12 idi (%95 CI, 0,96-1,30; sabit etki; I² = %0); bununla birlikte supraventriküler aritmi riski noradrenalinli grupta yüksekti (7). Normal veya artmis akimi sürdürmeyi hedefleyen kalp debisi ölçümü bu tür saf vazopresörler kullanilirken gereklidir. 8. Renal koruma amaçli düsük doz dopamin kullanimini önermemekteyiz (grade 1A). Gerekçe: Düsük doz dopamin ile plasebonun kullanildigi genis çapli bir randomize çalisma ile bir meta-analizden elde edilen verilere göre ne primer sonuçlar (tepe serum kreatinin, renal replasman ihtiyaci, idrar çikisi, normal renal fonksiyonlara ulasma zamani) arasinda, ne de sekonder sonuçlar (YB’dea veya taburculuk sonrasi sagkalim, YB’dea yatis süresi, hastanede yatis süresi, aritmiler) arasinda fark bulunmamistir (171,172). Ayrica su anki mevcut veriler düsük doz dopaminin yalnizca renal fonksiyonlari sürdürmek için kullanimini desteklememektedir. 9. Vazopresör ihtiyaci olan tüm hastalara olanaklar mevcut ise mümkün olan en kisa zamanda arteriyal kateter yerlestirilmesini önermekteyiz (UG). Gerekçe: Sok durumlarinda kan basincini manson kullanarak ölçmek oldukça hatalidir; arteriyal kanül kullanilmasi arteriyal basincin daha uygun ve tekrarlayan ölçümlerine olanak saglar. Bu kateterler ayrica devamli analiz yapmaya olanak tanir böylece tedavi ile ilgili kararlar, hizli ve tekrarlayan kan basinci ölçümlerine uygun verilir.


I. Inotropik tedavi

1. Dobutamin infüzyonunun 20 µg kg¯ dk¯¹’niin üzerinde uygulanmasini veya su durumlarda vazopresörlere eklenmesini önermekteyiz: (a) miyokardiyal disfonksiyon, artmis kardiyak dolum basinci ve düsük kalp debisi veya (b) yeterli intravasküler hacime ve yeterli OAB’a ulasilmis olmasina ragmen hipoperfüzyon bulgularinin devam etmesi (grade 1C). 2. Kardiyak indeksi önceden belirlenmis normalin üstü seviyelerine çikarma stratejisini önermemekteyiz Gerekçe: Yeterli sol ventriküler dolum basinci (veya yeterli sivi resüsitasyonunun klinik degerlendirmesi) ve yeterli OAB’a sahip ancak düsük kalp debili hastalarda dobutamin ilk seçenek inotroptur. Sivi resüsitasyonunun ardindan hipotansiyonu devam eden septik hastalar düsük, normal ve artmis kalp debisine sahip olabilir. Bu nedenle kombine inotrop/vazopresör (noradrenalin veya adrenalin gibi) tedavisi kalp debisinin ölçülemedigi durumlarda önerilir. Kan basincinin yaninda kalp debisini de monitörize etme imkani bulundugunda noradrenalin gibi bir vazopresör belirli seviyede bir OAB’i veya kalp debisini hedefleme maksatli ayrica kullanilabilir. Agir sepsisli yogun bakim hastalarinin da dahil edildigi genis çapli prospektif klinik çalismalarda dobutaminin oksijen dagitimini artirdigina yönelik faydalari gösterilememistir (173,174). Bu çalismalar spesifik olarak agir sepsisli hastalari ve resüsitasyonun ilk alti saatini hedef almamistir. Yeterli intravasküler volüme ve yeterli OAB’a ragmen doku hipoperfüzyonun devam ettigine dair kanitlar mevcut ise altta yatan nedeni ortadan kaldirmanin yaninda en geçerli alternatif yöntem tedaviye bir inotrop eklemektir.


J. Kortikosteroidler

1. Eriskin septik sok hastalarinin tedavisinde intravenöz hidrokortizon kullanimini, yeterli sivi resüsitasyonu ve vazopresör tedavisi ile hemodinamik stabilite saglandi ise önermemekteyiz (bkz. Baslangiç Resüsitasyon Hedefleri). Eger hemodinamik stabiliteye ulasilamadi ise intravenöz hidrokortizonu günlük 200 mg dozunda önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Septik soktaki hastalarin sivi ve vazopresör tedavisine yaniti, opsiyonel hidrokortizon tedavisi verilecek hastalarin seçiminde en önemli faktör olarak görünmektedir. Vazopresöre yanitsiz septik soklu (sivi resüsitasyonuna ve vazopresör tedaviye ragmen 60 dakikadan daha fazladir hipotansiyonun devam ettigi) hastalarda yapilan çok merkezli bir Fransiz randomize kontrollü çalismasinda rölatif olarak adrenal yetmezligi olan hastalarda (adrenokortikotropin hormon (ACTH) sonrasi kortizol artisi ≤9 µg/dL olarak tanimlanir) önemli oranda sokun düzeldigi ve mortalite hizinin azaldigi gösterilmistir (175). Daha küçük çapli iki randomize çalismada steroid tedavisinin soku düzeltme konusunda önemli etkileri oldugu ayrica gösterilmistir (176,177). Bunlarin aksine, genis çapli çok merkezli bir Avrupa çalismasinda (CORTICUS) sokun sürekli devam etmedigi ve Fransiz çalismasina göre daha düsük mortalite riskine sahip hastalar çalismaya alinmis ve steroid tedavisinin mortalite üzerine katkisi gösterilememistir (178). Vazopresör tedaviye yanit vermeyen kan basinçlarina sahip soklu hastalardan olusan Fransiz çalismasinin aksine CORTICUS çalismasinda septik soklu hastalarin kan basinçlarinin vazopresör tedaviye verdigi yanita bakmaksizin çalisma grubu olusturulmus; çalismada 28 -günlük mortalite hizi plasebo grubu referans alinarak sirasiyla %61 ve %31 olarak görülmüstür. ACTH testinin kullanimi (yanit verenler ve vermeyenler) sokun daha hizli çözümlenmesinin öngörüsünü yapmada ise yaramamistir. Son yillarda çok sayida sistematik derleme septik sokta düsük doz hidrokortizon kullanimini irdelemis ve birbiriyle çeliskili sonuçlar ortaya konmustur: Annane ve ark. (179) 12 tane çalismanin sonuçlarini analiz etmisler ve eriskin septik sok hastalarinda uzun süreli düsük doz steroid tedavisinin 28 -günlük mortalitede önemli oranda düsüse yol açtigini hesaplamislardir (2). Sligl ve ark. da (180) da meta-analizlerinde benzer teknigi kullanmislar ancak onlar yalnizca sekiz çalismayi ele almislardir; bunlardan alti tanesi düsük hata riski oranina sahip yüksek seviyeli randomize kontrollü çalisma dizaynindadir (181). Sözü geçen derlemenin aksine bu analiz mortalitede istatistiki olarak anlamli fark ortaya koymamistir (1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18). Bununla birlikte her iki derleme de düsük doz hidrokortizonun sokun bulgularini geriletici etkisi oldugunu dogrulamaktadir (180,181). Eriskin septik soklu hastalarda steroid kullanimi ile ilgili yakin zamanda çikan bir derleme, sistematik analiz için çalismalarin seçiminin önemine dikkat çekmis ve sistematik derlemeye uygun olabilecek yalnizca 6 tane yüksek seviyeli randomize kontrollü çalisma belirlenmistir (182,183). Yalnizca bu alti çalisma analiz edildiginde üç çalismadaki ‘’düsük risk’’li hastalarda (tüm hastalarin büyük çogunlugunu temsil eden, %50’nin altinda plasebo mortalite hizina sahip hastalar) hidrokortizonun mortalite üzerine herhangi bir yarari gösterilememistir (6). Geriye kalan üç gruptaki, %60’in üstünde plasebo mortalite hizina sahip, az miktarda hastada hidrokortizon kullanimina bagli önemsiz bir mortalitede düsme egilimi gözlenmistir (Bkz. Ek Dijital Içerik 4, Bulgu Özeti Tablosu). 2. Hidrokortizon almasi gereken septik soklu eriskin hasta grubunu belirlemede ACTH stimülasyon testinin kullanilmasini önermemekteyiz (grade 2 B). Gerekçe: Steroid kullanimi ile ACTH testi arasindaki potansiyel etkilesim, bir çalismada istatistiki olarak anlamli bulunmamistir (175). Bunun yaninda yakin zamana ait çok merkezli bir çalismada ACTH testine yanit verenlerle vermeyenler arasindaki ayrimi göstermede yeterli kanit elde edilememistir (178). Mutlak adrenal yetmezligi göstermede rastgele bakilan kortizol düzeyi halen yararli bir yöntem olabilir ancak rölatif adrenal yetmezlige sahip septik soklu hastalarda (yeterli stres yanitin olmadigi hastalar) rastgele bakilan kortizol düzeyinin yararli oldugu gösterilememistir. Kortizol immünoassayleri aktüel kortizol seviyesinin üstünde veya altinda tahminler yapabilir böylelikle hastalarin yanit verenler veya vermeyenler olarak tayin edilmesi islemi bundan etkilenir (184). Klinik önemi henüz net olmamakla birlikte simdilerde entübasyon indüksiyonunda kullanilan etomidatin hipotalamik-pitüiter-adrenal aksi baskilayacagi anlasilmistir (185,186). Bundan baska CORTICUS çalismasinin bir subanalizi düsük doz steroid uygulamasindan önce etomidat kullanimini artmis 28 -günlük mortalite hizi ile iliskilendirmistir (187). Geleneksel adrenal yetmezlik kilavuzuna göre septik soklu bir hastada rastgele bakilan oldukça düsük kortizon düzeyi (<18 µg/dL) steroid tedavisine baslama endikasyonu kabul edilir. 3. Steroid tedavisi alan hastalarda vazopresör ihtiyaci ortadan kalktiginda klinisyenlerin steroidi azaltmasini önermekteyiz (grade 2D). Gerekçe: Steroid tedavisinin belirli bir kullanim süresi ile klinik olarak önerilen rejimini veya steroid tedavisin azaltilmasi ile tedavinin kesilmesini kiyaslayan karsilastirmali çalismalar mevcut degildir. Üç tane randomize kontrollü çalismada tedavide steroidi belirli süre kullanim protokolü uygulanmistir (175,176,177,176,177,178) ve iki randomize çalismada sokun çözülmesi ile steroid tedavisi azaltilmistir (176,177,178,179,180,181,182). Dört çalismada steroid günler içerisinde azaltilmistir (182) ve iki randomize kontrollü çalismada da birden kesilmistir (175,176,177,178,179,180,181,182,183). Bir çapraz (cross-over) çalismada kortikosteroidin aniden kesilmesi ile hemodinamik ve immünolojik rebound etkileri gösterilmistir (188). Bundan baska bir çalisma da septik sokta 3 veya 7 gün süre ile kullanilan düsük doz hidrokortizonun sonuçlar arasinda fark yaratmadigini ortaya koymustur; bu nedenle hidrokortizon tedavisinin optimal süresi ile ilgili bir öneri verilememektedir (189). 4. Kortikosteroidi sepsis tedavisinde sok olmadigi sürece önermemekteyiz (grade 1D). Gerekçe: Steroidler önceden steroid tedavisi alma hikayesi veya adrenal yetmezligi olanlarda endike olabilir ancak yogun bakim hastalarinda düsük doz steroidin ciddi sepsis ve septik sok insidansini azaltma yönünde bir engelleyici potansiyeli olup olmadigi sorusu henüz cevaplanmamistir. Toplum kökenli pnömonide steroidin stres doz düzeyi ile ilgili bir taslak çalismada küçük bir popülasyonda degerlendirilen sonuçlarda gelisme gözlenmistir (190) ve yakin zamanda yapilan bir teyit edici randomize kontrollü çalisma, mortaliteyi etkilemeksizin hastanede yatis süresinin azaldigini ortaya çikarmistir (191). 5. Düsük doz hidrokortizon verildiginde tekrarlayan bolus enjeksiyonlarin yerine devamli infüzyon kullanilmasini önermekteyiz (grade 2D). Gerekçe: Septik soklu hastalarda düsük doz hidrokortizon kullanimini ele alan pek çok randomize kontrollü çalismada yan etki olarak önemli oranda hiperglisemi ve hipernatremide artis ortaya çikmistir. Küçük bir prospektif çalismada tekrarlayan bolus dozlarda hidrokortizon uygulamasinin önemli oranda kan sekerinde artisa yol açtigi; sürekli infüzyonda bu etkiye rastlanmadigi gösterilmistir. Ayrica bolus hidrokortizon uygulamasindan sonra kisiler arasinda tepe kan sekeri degerlerinde çesitlilikler görülmüstür (192). Bununla birlikte hiperglisemi ve hipernatremi ile hasta sonuçlari arasindaki iliski gösterilememistir; dolayisiyla hasta yönetiminde bu yan etkilerden sakinma ve/veya bu yan etkilerin tespiti stratejisi yer alir.


K. Kan Ürünü Uygulamasi

1. Doku hipoperfüzyonu ortadan kalktiginda; mIyokardiyal iskemi, ciddi hipoksemi, akut kanama veya iskemik koroner arter hastaligi gibi hafifletici nedenlerin olmadigi eriskin hastalarda hemoglobin konsantrasyonu <7,0 g/dL’e düstügünde hedef hemoglobin konsantrasyonu olan 7,0-9,0 g/dL’e ulasmak için kirmizi kan hücresi transfüzyonunu önermekteyiz (grade 1B). Gerekçe: Agir sepsisli hastalar için optimum hemoglobin konsantrasyonu henüz spesifik olarak arastirilmamistir; Yogun Bakimda Transfüzyon Ihtiyaci çalismasinda 10-12 g/dL hemoglobin degeri ile karsilastirildiginda yogun bakim hastalarinda artmis mortalite ile iliskisi gösterilemeyen 7-9 g/dL hemoglobin konsantrasyonu önerilmektedir (193). Çalisma subgruplarindan ciddi infeksiyonu olanlar ile septik sokta olan hastalar karsilastirildiginda 30 -günlük mortalite hizinda anlamli fark gösterilememistir (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36). Septik hastalar için daha az uygulanabilir bir strateji olmakla birlikte, kardiyopulmoner bypass cerrahisi geçiren hastalarda yapilan bir çalismanin sonuçlari; transfüzyon için esik hemotokrit degeri olan <%30 (hemoglobin ≈ 10 g/dL) degerine esdeger olarak <%24 (hemoglobin ≈ 8 g/dL) degerini esik hemotokrit degeri olarak kabul edip restriktif transfüzyon stratejisini desteklemistir (194). Septik hastalarda eritrosit transfüzyonu oksijen dagitimini artirir ancak çogunlukla oksijen tüketimini artirmaz (195-197). Transfüzyon esik degeri olan 7 g/dL hemoglobin degeri; septik sok resüsitasyonunun ilk 6 saatinde, düsük Scvo2’li hastalarda hedef hemotokrit degeri olarak %30’u kullanan erken hedefe-yönelik resüsitasyon protokolü ile uyusmamaktadir (13). 2. Agir sepsis iliskili anemide spesifik tedavi olarak eritropoietin kullanimini önermemekteyiz (grade 1B). Gerekçe: Septik hastalarda eritropoietin kullanimina yönelik spesifik bilgi mevcut degildir, ancak yogun bakim hastalarinda eritropoietin uygulamasina yönelik klinik çalismalar eritropoietinin klinik sonuçlari etkilemeksizin eritrosit transfüzyon ihtiyacini azalttigini göstermektedir (198,199). Eritropoietinin agir sepsis ve septik soktaki etkisinin diger kritik kosullardaki etkisinden daha yararli olacagi beklenmemelidir. Agir sepsis ve septik soktaki hastalarda eritropoietin kullanim endikasyonu dogurabilecek beraberinde ek problemler yer alabilir. 3. Kanamasi olmayan veya invaziv bir girisim planlanmayan hastalarda pihtilasmayla ilgili anormal laboratuvar degerlerini düzeltmek için taze donmus plazma kullanilmasini önermemekteyiz (grade 2D). Gerekçe: Yogun bakim hastalari üzerinde taze donmus plazma transfüzyonunun etkilerini degerlendiren klinik çalismalar mevcut olmamasina ragmen meslek kuruluslari koagülopatiyi düzeltmek için koagülasyon faktörlerinin ortaya konmus bir eksikliginin olmasi durumuda (artmis protrombin zamani, INR veya parsiyel tromboplastin zamani), aktif kanama durumunda veya cerrahi veya invaziv girisimler öncesinde taze donmus plazma kullanimini önermektedir (200-203). Bunun yaninda taze donmus plazma transfüzyonu hafif anormalligi olan, kanamasi olmayan hastalarda protrombin zamanini düzeltmede çogu zaman basarisizdir (204,205). Daha ciddi koagülasyon anormalligi olup kanamasi olmayan hastalarda taze donmus plazma transfüzyonunun yararini gösteren çalismalar mevcut degildir. 4. Agir sepsis ve septik sokta tedavide antitrombin uygulamasini önermemekteyiz (grade 1B). Gerekçe: Yüksek doz-antitrombin ile yapilan bir faz III 3 klinik çalismada agir sepsis ve septik soktaki hastalarda antitrombinin 28 -günlük mortalite üzerine faydali etkisi gösterilememistir. Heparin ile birlikte uygulandiginda yüksek doz antitrombin artmis kanama riski ile iliskilendirilmistir (206). Bir çoklu subgrup karsilastirma (post hoc) analizinde agir sepsis ve yüksek ölüm riski olan hastalardan antitrombin alanlarda daha iyi sagkalim sonuçlari elde edilmis olmasina ragmen bu ajan daha ileri klinik çalismalar yapilmadigi sürece önerilemez (207). 5. Agir sepsisli hastalarda platelet seviyesi ≤10,000 mm3 (10 x 109/L) oldugunda belirgin bir kanama olmamasi durumunda veya önemli oranda kanama riski varken platelet seviyesi ≤20,000 mm3 (20 x 103/L) oldugunda profilaktik olarak platelet verilir. Aktif kanama, cerrahi veya invaziv islem durumlarinda daha yüksek platelet seviyesi (≥50,000 mm3 (50 x 109/L)) önerilir (grade 2D). Gerekçe: Platelet transfüzyonu klavuzu kemoterapi-iliskili trombositopenisi olan hastalarla ilgili deneyim ve görüs konsensusundan ortaya çikmistir. Kemoterapi ile tedavi edilen hastalara benzer sekilde agir sepsisli hastalarda da platelet üretiminde sorunlar vardir fakat agir sepsisli hastalarda ayrica platelet tüketimi de artmistir. Öneriler trombositopeni etiyolojisini, platelet disfonksiyonunu, kanama riskini ve eslik eden hastaliklari göz önünde bulundurarak olusturulur (200,201,202,201,202,203,201,202,203,204,205,206,207,208,201,202,203,204,205,206,207,208,209). Agir sepsisli hastalarda kanama riskini artirabilen ve yüksek platelet seviyelerini gerektiren faktörler siklikla yer almaktadir. Kemoterapi-iliskili trombositopenisi olan hastalarda sepsis kendi basina kanama için bir risk faktörü olarak kabul edilir. Agir sepsisli hastalarda kanama riskini artiran diger faktörler arasinda 380 C’nin üzerinde vücut sicakligi, yakin zamanli geçirilmis minör kanama, platelet sayisinda hizli düsüs ve diger koagülasyon anomalileri sayilabilir (203,204,205,206,207,208,204,205,206,207,208,209).


L. Immünglobulinler

1. Agir sepsis ve septik soklu yetiskin hastalarda intravenöz immünglobulin kullanimini önermemekteyiz (grade 2B). Gerekçe: Yetiskin hastalarda yapilan çok merkezli genis bir randomize kontrollü çalismada (n=624) ve neonatal sepsisli infantlarda yapilan çok uluslu genis bir diger randomize kontrollü çalismada (493) intravenöz immünglobulin (IVIG) kullaniminin yarari gösterilememistir. (Bu çalisma ile ilgili daha fazla bilgi için bkz. ‘‘’Agir sepsiste pediyatrik degerlendirmeler’’.). Cochrane isbirligince yapilan bir meta-analizde, bu son randomize kontrollü çalismalar dahil edilmemis, 10 tane poliklonal IVIG çalismasi (430) ile 7 tane immünglobulin (Ig) M’den zengin poliklonal IVIG çalismasi ele alinmistir (212). Plasebo ile karsilastirildiginda IVIG ile mortalitede önemli oranda düsüs saptanmistir (85). Ayrica Ig M’den zengin IVIG subgrubunda (n=7 çalisma) plaseboya oranla önemli oranda mortalitede düsüs görülmüstür (85). Düsük risk hata (bias) orani ile yapilan çalismalarda poliklonal IVIG ile mortalitede düsüs görülmemistir (RR, 0,97; %95 CI, 0,81-1,15; bes çalisma, n=945). Bu çalismalardan üçü (210,211,212,213,211,212,213,214) standart poliklonal IVIG, ikisi (215,216) Ig M’den zengin IVIG kullanmistir. Bu bulgular baska Cochrane yazarlarinca daha önce yapilan iki meta-analizin (217,218) sonuçlari ile uyumludur. 21 Yirmi bir çalismayi içeren bir sistematik derlemede (217) immünglobulin tedavisi ile rölatif ölüm riski 0,77 olarak gösterilmistir (88); bununla birlikte yalnizca yüksek-kalite çalismalarin (toplamda 763 hasta) sonuçlarina göre rölatif risk 1,02’dir (24). Benzer sekilde Laupland ve ark. (218) IVIG tedavisinin kullanilmasi ile mortalitede önemli oranda düsüs bulmuslardir (5). Yalnizca yüksek-kalite çalismalar bir araya getirildiginde mortalite için OR 0.96’dir (78). Hata kaynagini belirlemede daha az kriter kullanan veya çalismanin kalitesini degerlendirmede kendi kriterlerini ortaya koymayan iki meta-analizde IVIG tedavisinin mortalite üzerine önemli oranda olumlu etkileri bulunmustur (219,220). En yakin zamanli Cochrane derlemesinin aksine Kreymann ve ark. (219) yetiskin ve neonatal çalismalari birlestirerek Ig M’den zengin preparasyonu arastiran bes tane çalismayi yüksek-kanit düzeyli çalisma olarak siniflandirmis ve mortalite için 0,5 olarak bir OR bulmustur (73). Pek çok IVIG çalismasi küçük örneklemlidir ve bazisinda metodolojik eksiklikler vardir; tek genis çalismada (n=624) ise herhangi bir sonuç gösterilememistir (210). Ig M’den zengin ve Ig M’den zengin olmayan formülasyonlar arasindaki subgrup sonuçlari önemli heterojenite ortaya koymustur. Ayrica bu tavsiyeler derecelendirilirken dolayli ve yayinsal hatalar göz önünde bulundurulmustur. Düsük kanit düzeyi zayif öneri derecelendirmesine yol açar. Yüksek-kanit düzeyli çalismalardan elde edilen istatistiki veriler poliklonal IVIG’e ait olumlu sonuçlari desteklememektedir. Agir sepsisli hastalarda intravenöz olarak verilen diger poliklonal immünglobulin preparatlarinin etkinligini degerlendiren, genis, çok merkezli daha ileri çalismalarin yürütülmesi gerektigini düsünmekteyiz.


M. Selenyum

1. Agir sepsisin tedavisinde intravenöz selenyum kullanimini önermemekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Selenyum septik hastalarda selenyum konsantrasyonundaki beklenen düsüsü düzeltmek ve farmakolojik antioksidan koruma etkisini saglamak için kullanilir. Birkaç randomize çalisma mevcut olmasina ragmen intravenöz selenyum kullanimina ait kanit düzeyi halen oldukça zayiftir. Yalnizca bir genis çapli klinik çalismada selenyumun mortalite hizi üzerine etkisi arastirilmis ve tedavisi planlanan agir sistemik inflamatuvar yanit sendromlu, sepsisli veya septik soklu populasyon üzerinde anlamli bir etkisi belirtilmemistir (109) (221). Esasen mortalitede konsantrasyon bagimli bir düsüsün oldugu, ikincil sonuçlarda fark olmadigi veya yan etkilere rastlanmadigi yönünde görüsler mevcuttur. Son olarak bu çalismada 6 yillik periyotta (1999-2004) iyilesme gösteren 249 hastada sepsis yönetiminin standardizasyonu hakkinda görüs belirtilmemistir (221) Küçük bir popülasyonda yapilan bir Fransiz randomize kontrollü çalisma primer (sokun gerilemesi) ve sekonder (mekanik ventilasyonda kalma süresi, YB mortalitesi) sonuçlar üzerinde herhangi bir etki ortaya koyamamistir (222). Bir diger küçük çapli randomize kontrollü çalisma selenyumlu grupta erken dönemde daha az ventilatör iliskili pnömoni (VIP)’nin görüldügünü ancak geç VIP’de fark olmadigini veya YB ya da hastane mortalitesi gibi sekonder sonuçlar üzerinde fark olmadigini ortaya koymustur (223). Infeksiyöz epizodlarin sayisinin azaldigini (224) veya glutatyon peroksidaz konsantrasyonun arttigini (225) belirten iki randomize kontrollü çalismaya göre sekonder sonuçlar (renal replasman, YB mortalitesi) üzerinde yararli etkiler ortaya konmustur (224,225). Yakin zamanda yapilan genis çapli bir randomize kontrollü çalismada yogun bakim hastalarinda parenteral nütrisyona eklenen düsük doz selenyum ilavesinin (bu çalismada ayrica glutamin de test edilmistir) infeksiyon oranini azaltmasi ve sonuçlar üzerine olumlu etkisi ortaya konmaya çalisilmistir (226). Selenyum ilavesi yeni infeksiyon gelisimini dikkate alinir oranda etkilememistir (15) ve 6-aylik mortalite hizi üzerine etkisi görülmemistir (29). Ayrica hastanede yatis süresi, antibiyotik kullanim süresi ve modifiye Ardisik Organ Yetmezligi Degerlendirme (SOFA) skoru selenyumdan anlamli derecede etkilenmemistir (227). Selenyum kullanimina ait yeterli kanit düzeyinin olmamasinin yaninda selenyumun optimal dozu ve uygulama modu halen yanitlanmamis sorular arasindadir. Hayvan çalismalari bolus dozlarin daha efektif olabilecegini dogrularken (227); bir yükleme dozunun ardindan infüzyonla devam edilen yüksek dozlu rejimlerin uygulandigi çalismalar bildirilmistir; ancak bu henüz insan çalismalarinda test edilmemistir. Bu çözülmemis problemler daha fazla çalisma yapilmasini gerektirmektedir; biz de intravenöz selenyumun agir sepsisli hastalarda etkinligini degerlendirmek için daha ileri, genis çapli, çok merkezli çalismalarin yürütülmesi gerektigine inanmaktayiz. Sunu da belirtmek gerekir ki bu öneriler selenyumun total parenteral nütrisyondaki (TPN) standart minarellerin ve oligoelementlerin bir parçasi olarak kullanimini dislamamaktadir.


N. Rekombinan Aktive Protein C Kullaniminin Geçmisi

Agir sepsiste Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation (PROWESS) çalismasinin ardindan 2001 yilinda rekombinan human aktive protein C (rh APC) pek çok ülke tarafindan agir sepsiste kullanilmaya baslanmistir. PROWESS çalismasina 1,690 agir sepsisli hasta dahil edilmis, plasebo (8) ile karsilastirildiginda rh APC ile (7) mortalide önemli oranda düsüs gösterilmistir (228). 2004 SSC kilavuzu, Birlesik Devletler ve Avrupa’dan düzenleyici otoritelerce ürün kullanim talimatinda grade B kanit düzeyi uygun görülen rh APC’nin kullanimini önermektedir (7,8). 2008 SSC kilavuzu yayinlandiginda agir sepsiste rh APC kullanimi ile ilgili çikan ek çalismalarda agir sepsiste olan ancak kritik hastalara göre durumu daha iyi olan hastalarda ve çocuklarda rh APC’nin etkisiz oldugu gösterilmistir (229,230). 2008 SSC kilavuzu bu çalismalarin sonuçlarini göz önünde bulundurmustur ve klinik olarak yüksek ölüm riskli olarak degerlendirilen, APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) 2II skoru ≥25 olan veya çoklu organ yetmezligi olan yetiskin hastalarda kullanilmasi önerilen rh APC’nin öneri derecesi düsürülmüstür (grade 2C; kanit düzeyi 2004’tdekine göre B’den C’ye düsürülmüstür) (7). 2008 kilavuzu ayrica APACHE 2II skoru ≤20 olan düsük riskli yetiskin veya tek organ yetmezligi olan hastalarda (grade 1A) ve tüm pediyatrik hastalarda (grade 1B) rhAPC kullanimini önermemistir. PROWESS SHOCK çalismasinin (1) sonuçlari 2011’in sonlarinda yayinlanmis ve septik soklu hastalarda rhAPC’nin herhangi bir yarari gösterilememis (4), rölatif risk 1,09 ve pP degeri 0,31 olarak bulunmustur (231). Bu ilaç sonrasinda piyasadan çekilmistir, artik kullanilmamaktadir, bu ilacin kullanimiyla ilgili SSC kilavuzundaki öneriler ortadan kaldirilmistir.


O. Sepsise Bagli Akut Respiratuar Distres Sendromunda (ARDS) Mekanik Ventilasyon

1. Sepsise bagli ARDS’de klinisyenlerin 6 mL/kg (tahmini vücut agirligina ([TVA)] göre) tidal volüm hedeflemelerini önermekteyiz. (grade 1A, 12 mL/kg tidal hacimle karsilastirildiginda). 2. ARDS hastalarinda plato basincinin ölçülmesini ve pasif olarak ventile edilen bir akcigerde plato basinç için baslangiçta üst limitin ≤30 cmH2O tutulmasini önermekteyiz (grade 1B). Gerekçe: Bu bölümdeki önerileri belirlemek için referans olarak kullanilan çalismalara dahil edilen hastalar, Amerikan-Avrupa Akut Akciger Hasari (ALI) ve ARDS Kriterleri Konsensus Tanimlarina uygun olarak seçilmislerdir (232). Bu döküman için biz güncellenmis Berlin tanimlamalarini kullandik ve daha önce ALI ve ARDS olarak tanimlanan sendromlar için hafif, orta, siddetli ARDS (sirasiyla PaO2/FiO2≤300, ≤200, ≤100 mmHg) tanimlarini kullanmayi tercih ettik (233). ARDS’li hastalarda yapilan birkaç çok merkezli randomize çalisma orta derecede tidal volüm uygulayarak inspiratuar basincin sinirlandirilmasinin etkisini degerlendirmistir (234-238). Bu çalismalar muhtemelen çalisma ve kontrol gruplarindaki hava yolu basinçlarindaki farkliliklar nedeniyle farkli sonuçlar vermislerdir (233,234,234,235,236,237,238,239). Birkaç meta-analiz, basinç ve volüm limitasyonu uygulayan bir strateji ile ARDS hastalarinda mortalitenin azaldigini düsündürmektedir (240,241). Volüm ve basinç limitli strateji uygulayan en genis çalismada ARDS hastalarinda 12 mL/kg yerine 6 mL/kg tidal volüm uygulanmasi (TVA’ya göre) ve plato basincinin ≤30 cmH2O tutulmasinin hedeflendigi durumlarda tüm sebeplere bagli mortalitede %9 azalma oldugu gösterilmistir (233). Akciger koruyucu stratejilerin ARDS’li hastalarda kullanimi klinik çalismalarla desteklenmis ve genis kabul görmüstür. Ancak, herhangi bir hasta için dogru tidal volümün seçiminde elde edilen plato basincinin seviyesi, seçilen PEEP düzeyi, torako-abdominal kompartmanin kompliansi ve hastanin solunum eforunun gücü gibi faktörler için ayarlama yapmak gerekebilir. Derin metabolik asidozu olan, yüksek dakika ventilasyonu olan ya da kisa boylu hastalar için tidal volümün ayrica manipülasyonu gerekebilir. Bazi klinisyenler, plato basinç ≤30 cmH2O oldugu müddetçe tidal volümün >6 mL/kg (TVA’ya göre) olmasinin güvenli olduguna inanirlar (242,243). Bu tavan degerin dogrulugu, aktif olarak soluyan hastalar belli bir plato basinç için pasif olarak ventile edilen hastalara göre daha yüksek transalveoler basinç olusturduklari için, hasta eforuna baglidir. Karsit olarak, çok rijit gögüs duvari olan hastalar zorunlu klinik hedeflere ulasmak için >30 cmH2O plato basinca ihtiyaç duyabilirler. Bir retrospektif çalismanin sonuçlari, plato basinç ≤30 cmH2O olsa bile, daha düsük plato basinçlarla daha düsük hastane mortalitesi gözlemlendigi için, tidal volümlerin düsürülmesi gerektigini düsündürmektedir (244,245). ARDS’de yüksek plato basinçlariyla birlikte yüksek tidal volüm uygulamasindan kaçinilmalidir. Klinisyenler, 1-2 saat içinde end-inspiratuar basinci ≤30 cmH2O ve tidal volümü (30 cmH2O ise, tidal volüm 4 mL/kg’yea (TVA’ya göre) kadar düsürülebilir (Ek C, ARDSNet ventilatör stratejisi ve TVA hesaplamak için formüller). Basinç ve volüm limitli ventilasyon maksimum tolere edilebilir solunum frekansiyla dahi hiperkapniye neden olabilir. Bu durumda, kontrendikasyon (intrakranial basinç yüksekligi, v.b.) yoksa ve tolere ediliyorsa hiperkapniye izin verilmelidir. Sodyum bikarbonat ya da tromethamine (THAM) infüzyonu, kisitli ventilasyon ayarlarinin kullanimina bagli olarak ortaya çikan permisif hiperkapni durumlarinda seçilmis hastalarda kullanilabilir (246,247). Mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda yapilan birkaç gözlemsel çalisma düsük tidal volüm kullanildiginda ARDS gelisim riskinde azalma oldugunu göstermistir (248-251). Bu yüzden, ARDS gelisimi açisindan risk tasiyan (sepsis hastalarinda oldugu gibi) ve mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda yüksek tidal volüm ve plato basinçlarindan kaçinilmalidir. Akciger koruyucu ventilasyon açisindan herhangi bir ventilasyon modunun (basinç kontrol, volüm kontrol) digerlerine göre avantajli oldugu gösterilmemistir. 3. Ekspiryum sonunda alveoler kollapsa (atelektotravma) engel olmak açisindan pozitif end ekspiratuar basinç (PEEP) uygulanmasini önermekteyiz (grade 1 B). 4. Sepsise bagli orta/siddetli ARDS vakalarinda olgularinda düsük PEEP’den ziyade yüksek PEEP’e dayali ventilasyon stretejilerini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: ARDS’de PEEP’i yükseltmek akciger ünitelerinin gaz degisimine katilacak sekilde açik kalmasini saglar. PEEP ister endotrakeal tüp isterse de yüz maskesiyle uygulansin PaO2’yi yükseltir (252-254). Hayvan deneylerinde, rölatif olarak yüksek plato basinci kullanildiginda end-ekspiratuar alveoler kollapsdan kaçinilmasi ventilatörle iliskili akciger hasarinin en aza indirilmesini saglar. Üç çok merkezli, genis seriden olusan çalisma düsük tidal volüm kullanildiginda yüksek ya da düsük seviyeli PEEP kullaniminin bir avantaj ya da dezavantaj saglamadigini göstermistir (255-257). Bir meta-analiz yüksek PEEP uygulamasinin tüm ARDS popülasyonunda bir fayda saglamadigini, ancak orta ya da siddetli ARDS vakalarinda olgularinda (PaO2≤200 mmHg) mortaliteyi azalttigini, hafif ARDS vakalarinda olgularinda ise etkili olmadigini göstermistir (258). PEEP titrasyonu için iki seçenek önerilir. Birinci seçenek, PEEP’i yatak basi torakopulmoner komplians ölçümüne göre en iyi kompliansi elde edecek sekilde titre etmek, bu sekilde akciger “rekruitment’i” ile “ asiri distansiyon” arasinda tatminkar bir dengeyi olusturmaktir (259). Ikinci seçenek ise PEEP’i oksijenasyon defisitinin siddeti ve uygun oksijenasyonu saglayan FiO2 degerine göre titre etmektir (234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256). Akcigerlerin kollabe olmasina engel olmak için genellikle 5 cmH2O PEEP gereklidir (260). ARDSNet’in standart PEEP stratejisi Ek C’de görülmektedir. ALVEOLI çalismasindan elde edilen verilere dayanan ve ARDS için önerilen yüksek PEEP stratejisi Ek D’de görünmektedir (257). 5. Sepsis hastalarinda ARDS’ye bagli siddetli refrakter hipoksemi varliginda rekruitment manevralarini önermekteyiz (grade 2C). 6. Sepsise bagli ARDS vakalarinda olgularinda PaO2/FiO2≤100 mmHg oldugu durumlarda, tecrübesi olan kliniklerde, prone pozisyon uygulamasini önermekteyiz (grade 2B). Gerekçe: ARDS’deki refrakter hipokseminin tedavisi için birçok strateji mevcuttur (261). Transpulmoner basincin geçici olarak yükseltilmesi, atelektatik alveollerin gaz degisimine izin verecek sekilde açilmasina yardimci olabilir (260), fakat ayni zamanda hali hazirda havalanmakta olan alveollerin asiri gerilmesine neden olarak ventilatörle iliskili akciger hasarinin olusmasina ve geçici hipotansiyona neden olabilir. Kisa süreli olarak sürekli pozitif hava yolu basinci (CPAP) uygulanmasi baslangiçta oksijenasyonu iyilestiriyor görünmektedir, ancak bu etki geçici olabilir (262). Her ne kadar siddetli hipoksemisi olan seçilmis bazi hastalar yüksek PEEP’le birlikte uygulanan rekruitment manevralarindan yarar görse de, tüm ARDS vakalarinda olgularinda rekruitment manevralarinin kullanimini destekleyen deliller azdir (262). Kan basinci ve oksijenasyonun rekruitment manevrasi sirasinda monitörize edilmesi ve bu degiskenlerde bozulma olursa rekruitment manevrasinin sonlandirilmasi gerekmektedir. Hipoksemik solunum yetmezligi ya da ARDS hastalarinda yapilan birkaç küçük örneklem büyüklügüne sahip çalisma ve bir genis vaka serisinden olusan çalisma, hastalarin çogunda prone pozisyon uygulamasiyla oksijenasyonda iyilesme saglandigini göstermistir (263-266). ARDS hastalarinda ya da hipoksik solunum yetmezligi olan hastalarda yapilan hiçbir çalisma prone pozisyonunun mortaliteyi azalttigini göstermemistir (267-270). Bir metaanalizden elde edilen sonuçlar, agir hipoksemi vakalarinda ve PaO2/FiO2 oraninin ≤100 oldugu durumlarda prone pozisyonun potansiyel olarak faydali oldugunu, ancak daha az siddetli vakalarda olgularda yararinin olmadigini düsündürmektedir (270). Prone pozisyonunun, supine pozisyonda daha az görülen endotrakeal tüpün ve gögüs tüplerinin çikmasi gibi potansiyel olarak hayati tehdit edici komplikasyonlara yol açabilme ihtimali vardir (270). Refrakter hipoksemiyi tedavi etmek için kullanilan yüksek frekansli ossilatuar ventilasyon (HFOV), airway pressure release ventilation (APRV), ECMO gibi diger metodlar bu konuda tecrübesi olan merkezlerde hayat kurtarici tedavi olarak kullanilabilir (261). Inhalasyon yoluyla nitrik oksid kullanimi ARDS’li hastalarda mortalite hizini azaltmaz ve rutin olarak kullanilmamalidir (275). 7. Mekanik ventilasyon uygulanan sepsis hastalarinda aspirasyona engel olmak ve ventilatörle iliskili pnömoni (VIP) insidansini azaltmak için 30-45 derece bas elevasyonu önermekteyiz. (grade 1B). Gerekçe: Yari-oturur pozisyonun VIP insidansini azalttigi tespit edilmistir (276). Enteral beslenmenin VIP gelisme riskini artirdigi, enteral beslenen hastalar yari-oturur pozisyonda tutulduklarinda %9’unda, supine pozisyonda tutulduklarinda %50’sinde VIP gelistigi gösterilmistir (276). Ancak, bu çalismada bas pozisyonu günde bir kez kontrol edilmis, arzu edilen bas elevasyonu saglanmayan hastalar çalismaya dahil edilmemistir (276). Bir çalismada supine ya da yari-oturur pozisyonda tutulan hastalarda VIP gelisme sikligi farkli bulunmamistir (277); yari-oturur pozisyonda tutulan hastalar sürekli olarak amaçlanan bas elevasyonu derecesinde olmamislar ve supine pozisyondakilerde çalismanin 7. günü bas elevasyonu derecesi yari-oturur grubundakilere yaklasmistir (277). Hastalar gerektiginde prosedürler, hemodinamik ölçümler , ve hipotansiyon epizodlari için düz yatabilirler. Hastalar supin pozisyondayken enteral beslenmemelidir. 8. Sepsisle iliskili ARDS vakalarinin olgularinin küçük bir grubunda non-invazif mekanik ventilasyon (NIMV), faydalari dikkatlice göz önüne alinarak ve faydalari risklerinden yüksek bulunuyorsa kullanilabilir (grade 2B). Gerekçe: Entübasyona ihtiyaç olmamasinin çok sayida avantaji vardir; daha iyi iletisim kurulabilmesi, enfeksiyon insidansinin düsük olmasi, ve sedasyon ihtiyacinin azalmasi gibi. Iki randomize kontrollü çalismada basarili bir sekilde kullanildiginda NIMV’niun akut solunum yetmezliklerinde prognozu olumlu yönde etkiledigini bildirmistir (278). Ancak yasami tehdit eden hipoksemisi olan hastalarin ancak küçük bir yüzdesinde NIMV ile basarili olunabilir (280). Sepsise bagli ARDS vakalarinda olgularinda sayet hasta stabil hemodinamiyle düsük düzey basinç destegi ve PEEP uygulamalarina cevap veriyorsa, rahatsa, kolayca uyandirilabiliyorsa, hava yolunu koruyabiliyor, sekresyonlarini temizleyebiliyorsa ve hastanin hizli bir sekilde iyilesmesi bekleniyorsa NIMV düsünülmelidir (280). Ancak entübasyon için esik degerler düsük tutulmalidir. 9. Bir weaning protokolünün olmasini ve asagidaki kriterler olustugunda mekanik ventilasyon uygulanan sepsis hastalarinin mekanik ventilasyondan ayrilabilme potansiyellerinin degerlendirilmesi için düzenli olarak spontan solunum denemelerinin yapilmasini önermekteyiz; a. uyandirilabilir, b. hemodinamik olarak stabil (vazopressör almadan), c. yeni olusmus potansiyel olarak tehlikeli durum yok, d. düsük ventilatör destegi ve PEEP ihtiyacinin olmasi, e. FiO2 ihtiyacinin nazal kanül ya da maskeyle güvenlikli bir sekilde verilebilecek kadar azalmasi. Sayet spontan solunum denemesi basarili olursa hastayi mekanik ventilatörden ayirma islemi düsünülmelidir (grade 1A). Gerekçe: Spontan solunum denemeleri düsük düzeyli basinç destegi, CPAP (≈5 cm H2O) ya da T parçasi ile yapilir. Çalismalar günlük spontan solunum denemelerinin seçilmis hastalarda mekanik ventilasyon süresini azalttigini göstermisitr (282,283). Bu spontan solunum denemeleri, spontan uyanmayla birlikte yürütülmelidir (284). Spontan solunum denemelerinin basarili sonlanmasi, mekanik ventilatörden erken dönemde ayrilma sansinin yüksek oldugunu gösterir. 10. Sepsise bagli ARDS vakalarinda olgularinda pulmoner arter kateterinin rutin kullanimini önermiyoruz (grade 1A). Gerekçe: . Her ne kadar pulmoner arter kateteri, hastanin volüm durumu ve kardiyak fonksiyonlari hakkinda degerli bilgiler saglarsa da, bu fayda sonuçlarin yorumlanmasindaki farkliliklar (285-287), pulmoner arter oklüzyon basinci ile klinik cevap arsinda klinik korelasyonun olmayisi (288), kateterle yapilan ölçümlerin hastanin prognozunu olumlu etkileyecek sekilde kullanilmasinda güvenli bir strateji olmayisi (173) gibi sebeplerle gölgelenebilir. Birisi sok ya da ARDS olguvakalarinda (289), digeri sadece ARDS olguvakalarinda (290) yapilmis iki çok merkezli randomize çalisma, PA kateterlerinin ARDS’de rutin kullaniminin herhangi bir fayda saglamadigini göstermistir. Benzer sekilde farkli tiplerdeki kritik hastalarda yapilan diger çalismalarda da rutin PA kullaniminin kesin bir faydasi oldugu gösterilememistir (291-293). Iyi seçilmis hastalar, sadece önemli tedavi kararlarinin PA kateteri araciligiyla yapilan direk ölçümlere göre alinacagi durumlarda, PA kateteri için uygun aday olabilirler (292-294). 11. Sepsise bagli ARDS olguvakalarinda doku hipoperfüzyonunun delilleri yoksa konservatif sivi stratejisini önermekteyiz (grade 1 C). Gerekçe: ARDS’de pulmoner ödem gelismesinin mekanizmasi artmis kapiller permeabilite, artmis hidrostatik basinç, ve azalmis onkotik basinçdir (295). Bazi küçük olguvaka serisinden olusan prospektif çalismalarda kritik hastaligi ve ARDS’si olan hastalarda vücut agirligindaki artisin az olusunun oksijenasyonu olumlu etkiledigi ve mekanik ventilasyona bagli kalma süresini kisalttigi gösterilmistir (297,298). Konservatif sivi tedavisinin uygulandigi ARDS’li hastalarda, sivi tedavisini ayarlamak için klinik kriterlerle birlikte santral venöz kateter (SVB<4 mmHg) ya da pulmoner arter kateteri (pulmoner arter wedge basinci <8 mmHg) kullanildiginda mekanik ventilasyon süresi ve YB’dea kalma süresi azalmakta, böbrek yetmezligi sikligi ya da mortalite oranlari degismemektedir (299). Bu strateji sadece tablo netlesmis ARDS olguvakalarinda uygulanmistir; bu hastalarin bir kismi sok tablosundadir, konservatif sivi stratejisi sadece sok periyodlari disinda uygulanmistir. 12. Bronkospazm gibi spesifik indikasyonlarin olmadigi durumlarda sepsise bagli ARDS olguvakalarinda β2 agonistlerin kullanilmasi önerilmez (grade 1B). Gerekçe: Sepsise bagli ARDS olguvakalarinda siklikla vasküler permeabilitede artis görülür. Preklinik çalismalar ve ilk klinik çalismalardan elde edilen veriler β2-adrenerjik agonistlerin alveoler ödemin rezorbsiyonunu hizlandirabilecegi izlenimini vermektedir (300). Iki randomize klinik çalismada β2 agonistlerin ARDS’li hastalardaki etkisi arastirilmistir (301,302). Bu çalismalardan birisinde 282 ARDS hastasinda aerosol seklinde albuterol uygulamasi ve plasebo karsilastirilmistir ve çalisma “futilite” prensibi geregince durdurulmustur (301). Albuterol alan hasta grubunda çalismanin 2. gününde daha yüksek kalp hizi saptanmis ve bu grupta ventilatör ihtiyaci duyulmayan gün sayisinda (hasta sag ve ventilatöre bagli degil) azalma egilimi saptanmistir (301). Albuterol grubunda hastanede ölüm orani %23 iken, plasebo grubunda %17,7 olarak saptanmistir. Bu çalismaya dahil edilen hastalarin yaridan fazlasinda ARDS sebebi pulmoner ya da nonpulmoner orjinli sepsis olarak belirlenmistir (301). Intra-venöz (IV) salbutamolün ARDS’de etkinligi BALTI-2 çalismasinda test edilmistir (302). Bu çalismada 326 ARDS hastasi (251’i pulmoner ya da nonpulmoner sepsise bagli olmak üzere) randomize olarak iki gruba ayrilmistir. 7 Yedi gün süreyle gruplardan birisine IV 15 µg/kg salbutamol (ideal vücut agirligina göre), digerine plasebo verilmistir. Salbutamol ile tedavi edilen grubun 28 gün içindeki mortalite oranlarinin plasebo grubuna göre yüksek (1,2,3,4,2,3,4,5,6,7,8) olmasi nedeniyle çalisma erken sonlandirilmistir (302). β2 agonistlerin bronkospazm ya da hiperkalemi tedavisi gibi spesifik indikasyonlari olabilir. Bu durumlarin yoklugunda, sepsise bagli ARDS olguvakalarinin tedavisinde, β2 agonistlerin ne IV ne de aerorosol formlarinda kullanilmasini önermemekteyiz.


P. Sepsiste Sedasyon, Analjezi ve Nöromüsküler Blokaj

1. Mekanik ventilasyon uygulanan sepsis olguvakalarinda, spesifik titrasyon hedefleri koyularak, gerek devamli gerekse aralikli sedasyonun asgariye indirilmesini önermekteyiz (grade 1 B). Gerekçe: Gittikçe artan sayida delil, mekanik ventilasyon uygulanan kritik hastalarda sedasyonun sinirlanmasinin mekanik ventilasyon süresini, yogun bakim ve hastanede yatis sürelerini kisalttigini göstermektedir (303-305). Her ne kadar sedasyonu sinirlandiran çalismalar çesitli teshislerle YB’dea yatan kritik hastalardan olusan karma bir hasta popülasyonunda yapilmissa da, septik hastalarin bu yaklasimdan yarar görmeyecegini farzetmek için çok az sebep vardir (305). Sedasyon uygulamalarini bir protokole göre yapmak sedasyonu sinirlamak için kullanilan metodlardan birisidir ve bir randomize kontrollü klinik çalismada bir protokole göre uygulanan sedasyonun, geleneksel yöntemle kiyaslandiginda mekanik ventilasyonun süresini, yatis süresini ve trakeotomi sikligini azalttigi gösterilmistir (305). Sedasyondan kaçinmak diger bir stratejidir. 250 Iki yüz elli kritik hastada yapilan yeni bir gözlemsel çalismaya göre mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda derin sedasyon siktir (306). Bir randomize kontrollü klinik çalismaya göre IV morfin bolus dozlari uygulanan hastalar morfine ilave olarak sedasyon amaciyla propofol ve midazolam alan hastalara göre daha kisa süre mekanik ventilatör ihtiyaci duymakta, YB’dea ve hastanede daha kisa süre kalmaktadirlar (307). Ancak, çalisma grubunda (sadece IV morfin alan grup) daha fazla ajite deliryum gözlenmektedir. Her ne kadar spesifik olarak sepsis hastalarinda yapilan çalismalar olmasa da, çesitli çalismalarda aralikli sedasyon uygulamasi, sedasyona günlük olarak ara verilmesi, ve önceden belirlenen hedeflere göre sedasyonun titre edilerek verilmesi gibi uygulamalarin mekanik ventilasyon süresini azalttigi gösterilmistir (284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309). Nöromüsküler blokör ajan (NMBA) verilen hastalar sedasyonun kesilmesi açisindan kisisel bazda degerlendirilmelidir, zira nöromüsküler blokörlerin sedatif ajanlarin kesilmesinden önce antagonize edilmeleri gerekir. Mekanik ventilasyon uygulanan kritik hastalarda aralikli ya da devamli sedasyon uygulamalarini karsilastiran bir gözlemsel çalismaya göre devamli sedasyon alan hastalarin mekanik ventilatöre bagli kalma süreleri, YB ve hastanede kalis süreleri daha uzundur (310). Klinik çalismalarda devamli uygulanan sedatif ajan infüzyonlarinin günlük olarak kesilmesinin etkileri arastirilmistir. Mekanik ventilasyon uygulanan 128 eriskin hastayi kapsayan prospektif, randomize kontrollü çalisma devamli intravenöz sedasyon uygulanan hastalarda hergün belirli bir süre sedatif ajan infüzyonuna ara verilmesinin (hasta uyanincaya kadar) mekanik ventilasyon ve YB’dea kalis süresini azalttigini göstermistir (283). Her ne kadar hastalar çalisma süresince devamli sedasyon alsalar da her gün belirli bir süre sedasyona ara verilmesi ve hastanin uyanmasi sedasyonun titre edilmesine izin vermis, sedasyon bir bakima aralikli uygulanmistir. Ilave olarak, spontan uyanma ile birlikte spontan solunum periyodlarinin birlikte uygulandigi durumlarda mekanik ventilasyon süresi, YB’dea ve hastanede kalis süresi ve 1 senelik mortalite azalmaktadir (284). Çok yakinda yayinlanan, çok merkezli, mekanik ventilasyon uygulanan dahili ya da cerrahi 423 kritik hastayi kapsayan, randomize bir çalismada gruplardan birisine bir protokole göre sedasyon uygulanmis, diger gruba ise ayni sekilde protokole göre sedasyon uygulanmis ve sedasyona hergün belli sürelerle ara verilmistir (311). Gruplar arasinda mekanik ventilasyon süresi ve yatis süresi açisindan fark yokken, sedasyona günlük olarak ara verilen grupta daha fazla opioid ve benzodiazepin kullanilmis, ve hemsirelerin is yükünde artis ortaya çikmistir (311). Ayrica, randomize, prospektif, kör, gözlemsel bir çalismaya göre her ne kadar mekanik ventilasyon uygulanan kritik hastalarda miyokard iskemisi sik görülse de sedasyona günlük olarak ara verilen grupta miyokard iskemisi sikligi artmamaktadir (312). Sedasyon yaklasimindan bagimsiz olarak erken fiziksel rehabilitasyonun saglanmasi amaçlanmalidir (313). 2. Sayet mümkünse, uzun süreli nöromüsküler blokaj gelismesi riski nedeniyle, ARDS’nin gelismedigi septik hastalarda NMBA’dan kaçinilmasini öneriyoruz (Öneri derecesi 2C). NMBA’nin verilmesi gerekiyorsa, gerektikçe aralikli doz uygulamasi ya da train-of-four modeli uyarilarla nöromüsküler blokajin derinligi monitorize edilerek devamli infüzyon seklinde uygulama yapilmalidir (grade 1C). 3. Erken dönem, sepsise bagli ARDS tablosunda olan ve PaO2/FiO2 orani<150 olan hastalarda kisa süreli (≤48 saat) NMBA uygulamasini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Her ne kadar NMBA’lar kritik hastalarda sik kullanilsalar da, YB’deaki rolleri iyi tanimlanmamistir. NMBA’nin kritik hasta grubunda mortaliteyi ve majör morbiditeyi azalttigina dair delil yoktur. Ayrica NMBA’nin özellikle septik hastalarda kullanimini arastiran herhangi bir çalisma yoktur. NMBA’nin YB’de kullanimi için en sik endikasyon mekanik ventilasyona yardimci olmaktir (314). Uygun kullanildiklarinda bu ajanlar gögüs duvari kompliansini iyilestirebilir, respiratuar uyumsuzluga engel olur, maksimum hava yolu basincini azaltirlar (315). Kas paralizisi solunum isini ve solunum kaslarinin kan akimini azaltarak oksijen tüketimini azaltabilir (316). Ancak siddetli sepsis hastalarinda yapilan randomize, plasebo kontrollü, klinik bir çalismaya göre, derin nöromüsküler blokaj sirasinda oksijen sunumunda, oksijen tüketiminde ve gastrik intramusküler pH’da iyilesme gözlenmemistir (317). Yeni bir randomize klinik çalismada erken dönem ARDS tablosunda olan ve PaO2/FiO2 orani<150 olan hastalarda, devamli sisatrakuryum infüzyonu alan grupta plasebo alan gruba göre sagkalim hizlari daha yüksek ve organ yetmezligi gelismeyen gün sayisi daha fazla bulunmus, YB-kaynakli güçsüzlük insidansi ise artmamistir (318). Arastirmacilar train-of-four monitörizasyonu yapmadan yüksek ve sabit dozda sisatrakuryum kullanmislardir ve plasebo grubundaki hastalarin yarisi en az tek doz NMBA almislardir. Baska bir NMBA’nin benzer etkiler gösterip göstermeyecegi bilinmemektedir. Her ne kadar, bu çalismaya dahil edilen hastalarin çogu sepsis kriterlerini karsiliyor görünse de, sepsis hastalarinda da benzer sonuçlarin görülüp görülmeyecegi konusu kesin degildir. Ek dijital içerik 5 (http://links./www.com/CCM/A615)’de NMBA’nin ARDS’de kullanimi ile ilgili delillerin GRADEpro özeti tablo halinde görülmektedir. Bazi olgu serileri ve prospektif, gözlemsel çalismalar kritik hasta popülasyonunda NMBA kullanimi ile nöropati ve myopati arasinda bir iliski oldugunu telkin etmektedir (315). Ancak NMBA’nin nöropati ve miyopatiye hangi mekanizma ile katkida bulundugu bilinmemektedir. Her ne kadar septik hasta popülasyonuna özgü çalismalar yoksa da, mevcut bilgiler isiginda, uygun sedasyon ve analjezi ile saglanamayan açik bir endikasyon olmadikça, NMBA’in kullanilmamasi daha akillica görünmektedir (315). Sadece bir prospektif, randomize kontrollü çalisma YB hastalarinda periferik sinir stimülasyonu ile standard klinik degerlendirmeyi karsilastirmistir. Rudis ve ark. (323) nöromüsküler blokaj gerektiren 77 kritik hastayi randomize ederek iki gruba ayirmis ve hastalar train-of-four stimülasyonu ya da klinik degerlendirmeyle (kontrol grup) vekuronyum almislardir. Periferik sinir stimülasyonu grubunda kontrol grubuna göre daha az NMBA kullanilmis, nöromüsküler blokaj ve spontan solunum daha hizli geri dönmüstür. Nonrandomize gözlemsel çalismalara göre periferik sinir stimülasyonu NMBA’nin etkisinin ortadan kaldirilmasini hizlandirmaktadir ya da etkisi yoktur (324,325). Nöromüsküler monitorizasyon, nöromüsküler fonksiyonun iyilesmesini hizlandiriyor, ve kisa sürede entübasyona olanak sagliyor görünmektedir. Her ne kadar formal olarak çalisilmasa da, maliyeti düsürme açisindan (NMBA’nin total dozunda azalma ve kisa entübasyon zamani nedeniyle) potansiyel bir faydasi da olabilir.


Q. Glukoz Kontrolü

1. Siddetli sepsis hastalarinda, iki ardisik kan glukoz düzeyi ölçümlerinde kan glukozunun >180 mg/dL olmasi durumunda insülin baslamak üzere kan glukozunun kontrolü için bir protokol uygulanmasini önermekteyiz. Bu yaklasimda kan glukoz düzeyinin üst limiti ≤110 mg/dL yerine ≤180 mg/dL olmalidir (grade 1A). 2. Kan glukoz düzeyi kan glukozu ve insülin infüzyon hizlari stabil olana kadar her 1-2 saat’tde, daha sonra her 4 saatte bir ölçülmeli (grade 1C). 3. Hasta basi ölçüm cihazlariyla kapiller kan örneginden yapilan glukoz düzeyi ölçümleri, arteriyel kan ya da plazma glukoz düzeylerini dogru yansitmayabilecegi için, bu yöntemle elde edilen sonuçlar konusunda dikkatli olunmalidir (UG). Gerekçe: Bir genis seriden olusan randomize kontrollü, tek merkezli, çogunlukla kardiyak cerrahi YB hastalarinin dahil edildigi çalismada kan glukoz düzeyinin 80-110 mg/dL arasinda tutulmasi hedeflenmis ve yogun intravenöz insülin (Leuven protokolü) uygulanmistir (326). YB mortalitesinde azalma saptanmistir (326). Leuven protokolünün etkisini arastiran ikinci randomize kontrollü çalismaya 3 dahili YB katilmis ve bu ünitelerde en az 3 gün yatmasi beklenen hastalar çalismaya dahil edilmistir. Ancak, Leuven protokolü ile mortalitede azalma gözlenmemistir (327). Bu çalismalardan (326,327) ve bir önceki “sepsiste sagkalim” (7) kilavuzundan sonra birkaç randomize kontrollü çalisma (128) ve metaanaliz (333-337) yayinlanmistir. Randomize kontrollü çalismalarda dahili ve cerrahi hastalardan olusan karma hasta popülasyonu kullanilmis ve yogun insülin tedavisinin mortaliteyi önemli oranda azaltmadigi saptanmistir (128). Buna karsilik NICE-SUGAR çalismasi yogun insülin tedavisi ile mortalitede artis saptamistir (331). Tüm çalismalar (128), yogun insülin protokolü ile çok daha yüksek oranda siddetli hipoglisemi (≤40 mg/dL) insidansi (%6-29) rapor etmistir. Birkaç meta-analiz yogun insülin tedavisinin cerrahi, dahili ya da karma YB hastalarinda mortaliteyi azaltmadigini göstermistir (333,334,335,334,335,336,337). Griesdale ve ark. ’i (334) yaptiklari meta-analizde, 2001’de van den Berghe ve ark.’i (326) tarafindan yapilan çalismalar arasi karsilastirma yöntemini kullanarak, yogun insülin tedavisinin cerrahi yogun bakim hastalarinda yararli oldugunu (RR, 0,63 (9)]) göstermislerdir. Ancak Friedrich ve ark.’nin (336) yaptiklari meta-analiz ise, çalisma içi karsilastirma yöntemini kullanarak, karma YB’dea yatan cerrahi hastalarda yogun insülin tedavisinin yararli olmadigini (RR, 0,99 (11)]) ve cerrahi hastalarin herhangi bir alt grubunun yogun insülin tedavisinden yarar görmedigini göstermistir. Enterasan olarak randomize kontrollü çalismalarda yogun insülin tedavisini yararli bulanlar (326,327), yogun insülin tedavisini karsilastirdiklari kontrol grubunda kan glukoz düzeyini yüksek tutmuslardir (180-200 mg/dL) (OR, 0,89 (9)]). Yogun insülin tedavisini yararli bulmayan çalismalarda (330-332) ise kontrol grubunda kan sekeri (108-180 mg/dL) arasinda tutulmustur (OR, 1,14 (26)]). Bakiniz Ek Dijital Içerik 6 (http://links/lww.com/CCM/A615). Insülin tedavisinin baslanmasi için kan glukozunun esik degerinin 180 mg/dL olarak kabul edilmesinin temeli NICE-SUGAR çalismasindan elde edilen veriler nedeniyledir (331). NICE-SUGAR’da insülin tedavisine baslama ve kesme için esik deger olarak 180 mg/dL olarak kabul edilmistir. NICE-SUGAR çalismasi bugüne kadar YB hastalarinda kan glukoz kontrolü ile ilgili yapilan en genis, en ilgi çekici çalisma olup, çok sayida YB’niin yaninda çok sayida hastane ve genel hasta popülasyonunu da kapsar. Amerikan Klinik Endokrinolojistler Dernegi, Amerikan Diabet Dernegi, Amerikan Kardiyoloji Dernegi, Amerikan Yogun Bakim Dernegi’ni kapsayan tibbi organizasyonlar hastanede yatan hastalarin glisemik kontrolleri için konsensus açiklamasi yayinlamislardir (338-341). Bu açiklamalarda genellikle kan glukoz düzeyinin 140-180 mg/dL arasinda tutulmasi gerektigi bildirilmistir. Kan glukoz düzeyinin 140-180 mg/dL ile 110-140 mg/dL arasinda tutulmasi arasinda fark olduguna dair yeterli delil olmadigi için kan sekerinin üst limiti ≤180 mg/dl olarak belirlenmistir. Kan sekeri için alt limit belirlenmemis, hipoglisemiden kaçinilmasi gerektigi belirtilmistir. Tedavi hiperglisemiden (>180 mg/dL), hipoglisemiden ve kan sekeri düzeyindeki asiri dalgalanmalardan kaçinmak seklinde olmalidir. Nütrisyonun kesilmesine ragmen insülin infüzyonunun devami hipoglisemi açisindan risk faktörü olarak belirlenmistir (332). Dengeli nütrisyon, hipoglisemi riskini azaltabilir (342). Birkaç çalisma kan sekeri düzeyindeki dalgalanmalarin mortalite açisindan önemli bir risk faktörü oldugunu düsündürmektedir (343-345). Diabetik hastalarda hiperglisemi ve glukoz düzeyindeki dalgalanmalar nondiabetik hastalardakinin aksine mortalite ile iliskili görünmemektedir (346,347). Kullanilan ölçüm cihazinin tipi ve modeli, kullanicinin tecrübesi, ve hastaya bagli bazi faktörler (hematokrit, PaO2 ve ilaçlar), hasta basi ölçüm cihazlariyla kapiller kan örneginden yapilan glukoz düzeyi ölçümünün dogrulugunu etkileyebilir (348). Hastabasi ölçüm cihazlariyla kapiller kan örneginden elde edilen plazma glukoz düzeyi ölçümünün kan glukoz düzeyi normal sinirlardayken dogru olmayabildigi gibi, özellikle de hiperglisemik (351) ve hipoglisemik (349,350,351) durumlarda, hipotansif hastalarda (352) ya da katekolamin alanlarda (353) yanlis sonuç verdigi, siklikla gerçek glukoz düzeyinden yüksek degerler verdigi tespit edilmistir (349,350). Kritik hastalar için hazirlanmis 12 farkli insülin infüzyon protokolünün incelenmesi sonucunda protokoller arasinda doz önerilerinin ve hedeflenen glukoz düzeyinin oldukça farkli oldugu saptanmistir (354). Intravenöz insülinin optimal dozu konusunda konsensus olmayisi protokollerin gelistirildigi ve test edildigi hasta popülasyonuna iliskin farkliliklar (hastalik siddeti, cerrahi ya da dahili hasta), pratik uygulamalardaki farkliliklar (nütrisyon yöntemleri, IV dekstroz uygulamasi, v.b.) nedeniyle olabilir. Ayrica, bazi protokoller, digerlerinden daha etkili olabilir, farkli protokollerle rapor edilen hipoglisemi hizlarinin farkli olusu da bu görüsü destekler (128). Birkaç çalisma kompütere dayali algoritmalarin daha siki glisemik kontrol sagladigi, hipoglisemi riskinin daha düsük oldugunu düsündürmektedir (355,356). Kan glukoz düzeyinin kontrolü için effektif, güvenilir, dogrulugu teyid edilmis protokollerin gelistirilmesi ve siddetli sepsis popülasyonundaki degiskenligi tespit etmek için yeni çalismalara ihtiyaç duyulmaktadir.


R. Renal Replasman Tedavisi

1. Devamli renal replasman tedavisi (CRRT) ve aralikli diyaliz tedavilerinin siddetli sepsis ve akut böbrek yetmezligi tablosundaki hastalarda kullanildiklarinda benzer kisa süreli sagkalim oranlari sagladiklari için es deger olduklarini düsünmekteyiz (grade 2B). 2. Devamli tedavileri, hemodinamik olarak stabil olmayan sepsis hastalarinda sivi dengesinin saglanmasini kolaylastirmak açisindan önermekteyiz (grade 2D). Gerekçe: Her ne kadar bir çok non-randomize çalisma devamli metodlarla sagkalim sikliginda istatistiki önemi olmayan bir yükselme rapor etse de (357-364), iki meta-analiz (365,366) devamli ve aralikli renal replasman tedavileriyle hastane mortalitesinin degismedigini göstermistir. Sadece randomize kontrollü çalismalar analiz edildiginde de benzer sekilde renal replasman tedavilerinde bir modalite digerine üstün bulunmamaktadir (366). Bugüne kadar yayinlanan 5 prospektif randomize kontrollü çalismanin (367-371) dördünde (368-371) devamli ve aralikli tedavilerle mortalitenin farkli olmadigi gösterilmis, birisinde ise devamli tedavi grubunda daha yüksek mortalite saptamistir (367). Ancak bu çalismada (367), dengesiz randomizasyon nedeniyle devamli tedavi grubundaki hastalarin çalisma baslangicindaki hastalik siddetinin daha yüksek oldugu bildirilmistir. Çok degiskenli model kullanilarak hastalik siddeti açisindan gruplar esitlendiginde gruplar arasinda mortalite açisindan fark bulunmamistir (367). Kritik hastalarda renal replasman tedavisi modlarini karsilastiran çogu çalismalar küçük örneklem büyüklügüne sahip ve bazi majör metodolojik eksiklikleri olan çalismalardir (randomizasyonun yetersiz olusu, çalisma süresince çalisma protokolünün modifiye edilmesi, farkli tip renal replasman tedavilerinin kombine kullanilmasi, az sayidan olusan heterojen gruplarin çalismaya dahil edilmesi, vb.). En yeni ve en genis seriden olusan çalisma (371) 360 hastayi kapsamaktadir ve devamli ve aralikli tedavi gruplari arasinda sagkalim açisindan fark bulunmadigini tespit etmistir. Üstelik renal replasman ihtiyacindan bagimsiz olarak sepsiste devamli tedavilerin kullanimini destekleyen bir delil yoktur. Hemodinamik tolerans açisindan da devamli tedavilerin daha iyi tolere edildigine dair delil yoktur. Iki prospektif çalisma (369,370,371,372) devamli tedaviyle daha iyi hemodinamik tolerans gerçeklestigini, ancak rejyonel perfüzyonda bir gelisme gözlenmedigini (372), sagkalim sikliginin degismedigini bildirmislerdir (369). Dört diger prospektif çalismaya göre, devamli ya da aralikli tedavi kullanimiyla ortalama arter basinçlari arasinda önemli fark olusmamakta, iki yöntemle de sistolik kan basincinda benzer düsme gözlenmektedir (368,369,370,369,370,371,369,370,371,372,373). Iki çalisma devamli tedavi metoduyla sivi balansi saglama oraninin daha yüksek oldugunu rapor etmistir (367,368,369). Özet olarak, sepsisli hastalarda gelisen akut böbrek yetersizligi için belli bir replasman tedavisi modunu kuvvetle önermek için deliller yetersizdir. Devamli renal replasman tedavisinde dozun etkisini arastiran çalismalarin sonuçlari çeliskilidir (374,375). Bu çalismalarin hiçbiri spesifik olarak sepsis hastalarinda yürütülmemistir. Her ne kadar sonuçlar agirlikli olarak renal replasman tedavisinde yüksek dozun prognoz açisindan daha iyi oldugunu düsündürse de, bu sonuçlar genellenemez. Renal replasman tedavisinde dozu karsilastiran iki genis seriden olusan, çok merkezli, randomize çalismada (Acute Renal Failure Trial Network in the United States ve Renal Replacement Therapy Study in Australia and New Zealand) daha agresif renal replasman tedavisinin daha yararli oldugu gösterilememistir (376,377). Devamli replasman tedavisi için tipik doz 20-25 mL/kg/saat effluent volümü olusturacak sekilde olmalidir.


S. Bikarbonat Tedavisi

1. Hipoperfüzyona bagli laktik asidemide pH≥7,15 oldugunda hemodinamiyi iyilestirmek ya da vasopressör ihtiyacini azaltmak için sodyum bikarbonat verilmesini önermemekteyiz (grade 2B). Gerekçe: Her ne kadar bikarbonat tedavisi permisif hiperkapni uygulamasinda bazi kosullarda tidal volümü sinirlamak için kullanilabilirse de (Bakiniz, ARDS’de mekanik ventilasyon), sepsiste hipoperfüzyona bagli laktik asidemide bikarbonat kullanimini destekleyen deliller yoktur. Iki kör, çapraz, randomize kontrollü çalisma esdeger molaritede serum fizyolojik ve bikarbonat uygulamasinin laktik asidemide hemodinamik degiskenler ve vazopressör ihtiyacina üzerine farkli etki göstermedigini saptamistir (378,379). Bu çalismalarda pH’si ≤7,15 olan hasta sayisi azdi. Bikarbonat infüzyonu sodyum ve sivi yüklenmesine, laktat ve PaCO2’de artisa, ve serum iyonize kalsiyumunda azalmaya neden olmaktadir, fakat bu degisikliklerin prognoza etkisi kesin degildir. Sodyum bikarbonat tedavisinin düsük pH’da hemodinamiye ve vazopressor ihtiyacina ve herhangi bir pH’daki prognoza etkisi bilinmemektedir. Bikarbonat infüzyonunun prognoza etkisini arastiran hiçbir çalisma yoktur.


T. Derin Ven Trombozu Profilaksisi

1. Siddetli sepsis hastalarinda venöz tromboemboliye (VTE) karsi günlük farmakoprofilaksi uygulamasini önermekteyiz (grade 1B). Bunun, günlük subkutan düsük molekül agirlikli heparin (DMAH) ile (grade 1B, günde 2 kez nonfraksiyone heparin uygulamasi ile karsilastirildiginda ve grade 2C, günde 3 kez anfraksiyone heparin uygulamasi ile karsilastirildiginda) saglanmasini önermekteyiz. Kreatin klirensi <30 ml/dk ise dalteparin kullanimini (grade 1A) ya da renal metabolizma orani düsük olan baska bir DMAH (grade 2C), ya da anfraksiyone heparin (grade 1A) kullanimini önermekteyiz. 2. Siddetli sepsisdeki hastalara mümkün oldugunda venöz VTE profilaksisi için farmakolojik tedavi ve aralikli pnömatik kompresyon saglayan cihazlarin birlikte uygulanmasini önermekteyiz (grade 2 C). 3. Heparin kullaniminin riskli oldugu hastalara (trombositopeni, siddetli koagülapati, aktiv kanama, yeni geçirilmis intraserebral hemoraji, vb.) farmakoprofilaksi uygulanmamasini önermekteyiz (grade 1B). Bu durumlarda, kullanimlari için bir kontraendikasyon olmadigi takdirde, mekanik profilaktik tedavi önlemlerinin uygulanmasini (basinçli kompresyon çorabi ya da aralikli kompresyon yapan cihazlar) önermekteyiz (grade 2C). Risk azaldiginda farmakoprofilaksinin baslanmasini önermekteyiz (grade 2 C). Gerekçe: YB hastalari VTE açisindan risk altindadirlar (380). Siddetli sepsis hastalarinin genel YB popülasyonuna göre benzer ya da daha yüksek risk tasidigini düsünmek mantiklidir. Sepsis hastalarinda VTE’nin sonuçlari (hali hazirda hemodinamik açidan stabil olmayan hastada artmis potansiyel fatal pulmoner emboli riski nedeniyle) fatal olabilir. Bu nedenle VTE profilaksisi, güvenli ve etkili bir sekilde yapilabiliyorsa, yapilmasi yüksek derecede önerilir. Profilaksi genellikle etkilidir. Özellikle 9 plasebo kontrollü randomize çalismada akut hastalikta (karma hasta grubundan olusan) VTE profilaksisinin etkilerini arastirilmistir (381-389). Tüm çalismalar DVT ve pulmoner emboli görülme sikliginda azalma saptamis ve bu sonuçlar yapilan meta-analizle de desteklendi (390,391). Bu nedenle VTE profilaksisini destekleyen yeterince güçlü deliller mevcuttur (grade 1A). Bu çalismalara dahil olan hastalarin %17’sinin enfeksiyon/sepsis tanisi oldugu saptanmistir. Bir çalisma sadece YB hastalarinda yapilmistir ve hastalarin %52’sinin enfeksiyon ya da sepsis hastasi oldugu belirlenmistir. Genel, akut hasta popülasyonundan elde edilen sonuçlarin kritik hastalara ve sepsis hastalarina uygulandigi durumlarda delillerin gücü azalmaktadir. Etki belirgin, veri güçlü oldugu için sonuçlarin kritik hastaya uyarlanmasi ile bir miktar öneri derecesi düsürülerek 1B düzeyine getirilmistir. Hastaya DVT profilaksisi uygulamanin riski düsük, ucuz olup verilmemesinin bedeli agir oldugu için öneri derecesi yüksektir (1). Nasil profilaksi uygulanacagina karar vermek daha güçtür. Kanada Yogun Bakim çalisma grubu nonfraksiyone heparin (5000 IU, 2 x1) ile DMAH (dalteparin, 5000 IU, 1x1 ve 2. enjeksiyon olarak plasebo) karsilastirmistir (392). Asemptomatik DVT açisindan iki grup farkli bulunmamistir (57), fakat toraks BT’si, yüksek olasilikli ventilasyon perfüzyon sintigrafisi, ya da otopsi ile saptanan pulmoner emboli sikligi DMAH grubunda önemli oranda düsük bulunmustur (1). Çalisma DMAH’in diger formlari için bir yorum getirmemektedir. Bu çalisma DMAH’in (dalteparin) günde iki kez verilen nonfraksiyone heparine tercih edilmesi gerektigini düsündürmektedir. Çalisma septik hastalari da kapsadigi için dalteparinin günde iki kez kullanilan nonfraksiyone heparine üstünlügü kritik hasta ve muhtemelen sepsis hastasi için de geçerlidir. Benzer sekilde bir meta-analizde genel, dahili akut hasta popülasyonunda günde iki doz nonfraksiyone heparin kullanimi günde üç doz nonfraksiyone heparin kullanimi ile karsilastirilmistir (393). Nonfraksiyone heparinin günde 3 doz olarak uygulanmasi VTE’yi önlemede daha etkilidir, ancak günde iki dozla daha az kanama görülmektedir (393). Gerek kritik hastalar gerekse sepsis hastalari çalismaya dahil edilmislerdir, ancak bunlarin sayilari net degildir. Gene de akut dahili hasta grubunda nonfraksiyone heparinin günde 2 doz yerine 3 doz olarak kullanimini destekleyen delillerin kalitesi yüksektir (A). Halbuki DMAH kullanimini günde 2 doz nonfraksiyone heparin kullanimi ile karsilastiran, ya da günde 2 ya da 3 doz nonfraksiyone heparin kullanimini birbiriyle karsilastiran çalismalardan elde edilen sonuçlarin sepsis hastalarina ekstrapolasyonu delillerin gücünü azaltir. Sepsis hastalarinda ya da kritik hastalarda direk olarak DMAH kullanimini günde 3 doz nonfraksiyone heparin kullanimi ile karsilastiran, ya da günde 3 doz nonfraksiyone heparin kullanimini 2 doz nonfraksiyone heparin ile karsilastiran bir veri mevcut degildir. Bu nedenle sepsis hastalarinda DMAH’iin günde 3 doz olarak uygulanan nonfraksiyone heparine üstün oldugunu, ya da günde 3 doz olarak uygulanan nonfraksiyone heparinin günde 2 kez uygulanan nonfraksiyone heparine üstün oldugunu söylemek mümkün degildir. Bu durum delillerin kalitesini ve dolayisiyla öneri derecesini düsürür. Douketis ve ark., akut böbrek hasari olan ve 4-14 günler arasi VTE profilaksisi için günde bir kez 5000 IU dalteparin alan hastalarda en az bir kez antifaktör Xa ölçümü yapmislardir (394). Hiçbir hastada bio-akümülasyon (en düsük anti-faktör Xa düzeyi <0,06 IU/mL) görülmemistir. Majör kanama sikligi, diger ajanlarla yapilan çalismalarda rapor edilen oranlardan bir miktar fazla bulunmustur ancak diger çalismalarin çogunda kanama riskinin yüksek oldugu bilinen kritik hasta popülasyonu dahil edilmemistir. Daha fazlasi, kanama sikligi ile en düsük anti faktör- XA düzeyi arasinda bir korelasyon belirlenmemistir (394). Bu nedenle, akut böbrek yetmezligi olan kritik hastalarda dalteparinin kullanilmasini önermekteyiz (A). Diger DMAH’laer hakkinda yeterli veri yoktur. Dolayisiyla belki de diger formlardan kaçinilmali, ya da kullanilirsa da anti-faktör XA düzeyleri monitorize edilmelidir (grade 2C). Nonfraksiyone heparin renal yoldan atilmaz ve kullanimi güvenlidir (grade 1A). Mekanik metodlar (aralikli kompresyon cihazlari ve basinçli kompresyon çorabi) antikoagülasyonun kontrendike oldugu durumlarda önerilir (395-397). Altisi randomize kontrollü çalisma olmak üzere, 11 çalismadan olusan, “Cochrane Library”de de yayinlanmis bir meta-analiz, farmakolojik ve mekanik profilaksinin kombine uygulanmasinin, DVT’nin önlenmesinde bu yöntemlerin tek tek uygulanmasina göre daha etkili oldugunu ve pulmoner embolizmin önlenmesinde de sadece kompresyon cihazi uygulanmasina göre daha etkili oldugunu göstermistir (398). Bu analiz, ortopedik, pelvik, kardiyak cerrahi sonrasi profilaksi uygulamalarini arastiran çalismalara dayanir, kritik hasta ya da sepsis hastalarina odaklanmaz. Ilave olarak farmakolojik tedavi amaciyla nonfraksiyone heparin, DMAH, aspirin ve varfarin gibi degisik tipte ilaçlar kullanilmistir. Mamafih, kompresyon cihazlarini kullanmanin riskinin düsük olmasi, çogu olguvaka için kombine tedaviyi önermemize neden olmustur. Çok yüksek riskli hastalarda DMAH, nonnfraksiyone heparine tercih edilir (392). Heparin alan hastalar heparine bagli trombositopeni gelisme ihtimali nedeniyle monitörize edilmelidirler. Bu öneriler Amerikan Gögüs Hastaliklari Uzmanlari Koleji’nin gelistirdigi önerilerle uyumludur (402).


U. Stres Ülser Profilaksisi

1. Kanama riski olan siddetli sepsis ya da septik sok tablosundaki hastalarda H2 reseptör blokeri ya da proton pompa inhibitörü kullanarak stres ülser profilaksisi uygulamasini önermekteyiz (grade 1B). 2. Stres ülser profilaksisi için H2 reseptör blokerinden ziyade proton pompa inhibitörünü önermekteyiz (grade 2C). 3. Risk faktörü tasimayan hastalara profilaksi yapilmamalidir (grade 2B). Gerekçe: Her ne kadar spesifik olarak sepsis hastalarinda yapilmis çalismalar yoksa da stres ülser profilaksisinin üst GIS kanamasini önlemedeki faydasini teyid eden çalismalar, %20-25’i sepsis hastasi olan genel yogun bakim hasta popülasyonunda yapilmistir (403-406). Ayrica, GIS kanamasi için risk faktörleri (koagülopati, en az 48 saat süreyle mekanik ventilasyon, muhtemelen hipotansiyon) siklikla siddetli sepsis ve septik sok hastalarinda mevcuttur (407,408). Bu risk faktörlerini tasimayan hastalarin klinik olarak önemli kanama geçirmesi ihtimali pek mümkün degildir (2,3,4,5) (407). Gerek eski gerekse yeni meta-analizler, stres ülser profilaksisinin sagkalim sikligini azaltmasa da klinik olarak önemli GIS kanamasinda azalma sagladigini göstermektedir (409-411). Kar-zarar hesabi yapilarak, GIS kanamasinin önlenmesinin faydalari ile yükseltilmis mide pH’sinin VIP ve C. difficile enfeksiyonuna neden olma potansiyelleri (kanitlanmamis) karsilastirilarak karar verilmelidir (409,410,411,412,410,411,412,413) (Bakiniz, Ek dijital içerik 7 ve 8 [http://links.lww.com/CCM/A615)], tedavilerin prognoza etkisini gösteren kanitlarin özetlendigi tablo). Bu nedenle kar-zarar dengesi hastanin karakteristikleri ve VIP, C.difficile gibi enfeksiyonlarin lokal epidemiyolojisine baglidir. Sadece asit üretiminin süprese edilmesi düsüncesi (sükralfat degil) Cook ve ark.’nin H2 reseptör antagonisti ve sukralfati karsilastirdiklari 1200 olguvakayi kapsayan çalismaya dayanmaktadir (414). Daha yeni meta-analizler GIS kanamasini önlemede proton pompa inhibitörlerinin H2 reseptör antagonistlerine göre daha etkili olduklari yönünde düsük kalitede deliller saglamaktadirlar (415-417). Hastalarin profilaksinin devamina ihtiyaç duyup duymadiklari sürekli degerlendirilmelidir.


V. Nütrisyon

1. Agir sepsis / septik sok tanisi konulduktan sonraki ilk 48 saat içerisinde nütrisyon uygulanmamasi veya yalniz intravenöz glukoz verilmesi yerine tolere ettigi kadar oral veya enteral (gerekirse) nütrisyon uygulanmasini önermekteyiz (grade 2C). 2. Ilk hafta içerisinde tüm kalori gereksiniminin karsilandigi nütrisyondan kaçinilmasini ve düsük dozda nütrisyon uygulanip (örn. 500 kkal / gün) tolere edildigi kadar artirilmasini önermekteyiz (grade 2B). 3. Agir sepsis / septik sok tanisi konulduktan sonraki ilk 7 gün içerisinde yalniz total parenteral nütrisyon (TPN) veya enteral – parenteral nütrisyon kombinasyonu uygulanmasi yerine intravenöz glukoz ve enteral nütrisyon uygulanmasini önermekteyiz (grade 2B). 4. Agir sepsis olguvakalarinda immünmodülasyon suplemantasyonu eklenen nütrisyon önerilmemektedir (grade 2C). Gerekçe: Erken enteral nütrisyon barsak mukoza bütünlügünün korunmasinda ve bakteriyal translokasyonun engellenmesinde teorik avantajlara sahiptir ancak özellikle hemodinamik açidan anstabil hastalarda iskemi riski tasimaktadir. Malesef septik hastalarda erken nütrisyonu konu alan klinik çalisma mevcut degildir. Farkli yogun bakim hasta popülasyonlarini konu alan çalismalarin (özellikle cerrahi hastalar) sonuçlari net degildir, çalisma ve kontrol gruplarinda büyük farkliliklar mevcuttur; tümü düsük metodolojik kaliteye sahiptir (418-427); hiçbirisi mortaliteyi arastirmayi hedefleyen güce sahip degildir ve mortalite oranlari çok düsüktür (423,424,425,426). Yogun bakimda optimal nütrisyon stratejisini konu alan meta-analizlerin yazarlarinin tümü dahil edilen çalismalarin yüksek heterojeniteye ve düsük kaliteye sahip olduklarini belirtmislerdir (418-430). Mortalite üzerinde belirgin etkisi gösterilmemisse de erken enteral nürtrisyonun sekonder belirteçler üzerinde yararlarina ait kanitlar mevcuttur; örn. infeksiyöz komplikasyonlarin insidansinda azalma (418,419,420,421,422,419,420,421,422,423,424,425,426), mekanik ventilasyon süresinde kisalma (421,422,423,424,425,426,427), ve yogun bakim (421,422,423,424,425,426,427) ile hastane (428) kalis sürelerinde kisalma. Bu çalismalarin hiçbirisinde olumsuz etki bildirilmemistir. Bu nedenle kuvvetli öneri için yeterli delil olmamakla birlikte muhtemel yarari ve olumsuz etkisinin gösterilmemesi belirli miktarda enteral nütrisyonun önerilmesini desteklemektedir. Yogun bakim hastalarinda erken dönemde tüm kalori gereksiniminin karsilandigi enteral nütrisyon ile daha düsük hedeflerin karsilastirildigi çalismalarin sonuçlari net degildir. Dört çalismada mortalite üzerinde etkisi gösterilmemistir (431-434); bir çalismada infeksiyöz komplikasyonlarda azalma belirlenmistir (431); diger çalismalarda ise tam kalori hedeflenen nütrisyon ile daha fazla oranda diyare ve gastrik rezidü (433,434) ve infeksiyöz komplikasyon insidansinda artis (432) gösterilmistir. Diger bir çalismada yüksek hedeflerin amaçlanmasiyla daha yüksek mortalite belirlenmistir ancak bu çalismada nütrisyon stratejileri arasindaki fark belirsizdir ve örneklem büyüklügü yetersizdir (435). Bu nedenle erken dönemde tam kalori gereksiniminin hedeflendigi nütrisyon için kanitlar yetersizdir, hatta zarar verme olasiligi az da olsa mevcuttur. Agir sepsis/septik sokun ilk haftasinda düsük hedefler (%60-70) veya trofik nütrisyon (en fazla 500 kkal) daha iyi bir nütrisyon stratejisi olarak kabul edilebilir. Trofik nütrisyon için 500 kkal üst limiti tahmini bir rakamdir ve yakin zamanda yayinlanan iki çalismada uygulanan 240-480 kkal miktarina dayanmaktadir (433,434). Düsük kalori hedefli ve trofik nütrisyon stratejileri hizla düzelen hastalarda nütrisyon miktarinin tolere edildigi sürece artirilmasini kisitlamamalidir. Elliden fazla çalismada parenteral nütrisyon alternatif stratejilerle (nütrisyon uygulanmamasi veya enteral nütrisyon) karsilastirilmis ancak yalniz bir tanesi sepsis hastalarini konu almistir (436). Ayrica sekiz meta-analiz yayinlanmistir (429). Iki meta-analizde parenteral nütrisyon ile nütrisyon uygulanmamasi veya IV glukoz uygulanmasi (437,438), altisinda ise parenteral nütrisyon ile enteral nütriyon karsilastirilmis (429), bunlarin ikisi erken enteral nütrisyonu konu almistir (441,442). Yakin zamanda eski çalismalardan çok daha genis serili bir çalismada randomize olarak gruplandirilan erken dönemde enteral nütrisyona parenteral nütrisyon eklenen YB hastalari ile gerektiginde geç dönem parenteral nütrisyon uygulanan YB hastalari karsilastirilmistir (444). Sepsis hastalarinda ilk 48 saat içerisinde parenteral nütrisyon uygulanmasinin yararli veya zararli etkilerini gösteren kanit yoktur. Kanitlar daha çok cerrahi, yanik ve travma hastalarina aittir. Meta-analizlerin hiçbirisinde parenteral nütrisyonun mortaliteyi azalttigi gösterilmemistir. Yalniz bir meta-analizde parenteral nütrisyonun geç baslanan enteral nütrisyona göre daha yararli olabilecegi savunulmustur (442). Bazi çalismalarda parenteral nütrisyonun nütrisyon uygulanmayan, IV glukoz uygulanan veya enteral nütrisyon uygulanan hastalara göre daha fazla infeksiyöz komplikasyonlara yol açtigi gösterilmistir (429,430,431,430,431,432,433,434,435,436,437,438,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,440,441,442). Enteral nütrisyon parenteral nütrisyona göre daha fazla oranda enteral komplikasyonlara (örn. diyare) neden olmustur (438). Dhaliwal ve ark. (440) enteral nütrisyonun parenteral nütrisyonla desteklenmesini arastirmislar ancak yararli etki belirlememislerdir. Casaer ve ark.’nin (444) arastirmasinda erken dönemde parenteral nütrisyona baslanmasi hastane ve YB’dea kalis sürelerini uzatmis, organ destegi uygulanan süreyi uzatmis ve YB-kaynakli infeksiyon insidansini artirmistir. Bu çalismada hastalarin 1/5’i sepsis tanisina sahipti ve sepsis hastalari dahil olmak üzere alt gruplar arasinda tedavi etkileri açisindan heterojenite bulgusu yoktu. Bu nedenle ilk 24 saat içerisinde TPN’niun yalniz enteral nütrisyon uygulanmasina üstünlügünü gösteren bir çalisma yoktur. Hatta enteral nütrisyonun infeksiyöz komplikasyonlar ve olasilikla YB ve organ destegi açisindan TPN’yea üstün olduguna yönelik görüsler vardir. Arjinin, glutamin veya omega-3 yag asitleri gibi belirli nütriyentlerin verilmesiyle immün sistem fonksiyonlari modifiye edilebilir. Birçok çalisma bu ajanlarin nütrisyonel destek amaciyla kullaniminin kritik hastaligin seyrine etkilerini arastirmistir ancak çok az sayida çalisma özel olarak sepsisde erken dönem kullanimlarini konu almistir. Dört meta-analiz immün sistemi destekleyen nütrisyonu degerlendirmis ancak hem cerrahi, hem de dahili hastalarda mortalite açisindan fark bulmamislardir (445-448). Ancak bu meta-analizlerde immün sistemi destekleyen maddeler ayirt edilmeden tüm çalismalar birlikte analiz edilmistir ki bu durum sonuçlari etkilemis olabilir. Diger çaismalarda ise arjinin, glutamin, antioksidanlar ve/veya omega-3 karisimi içeren diyetlerle negatif sonuçlar elde edilmistir (449-450). Septik hastalari konu alan, az sayida hastayi içeren bir arastirmada ise YB mortalitesinde anlamli olamayan artis oldugu gösterilmistir (451,452). Arjinin Sepsiste arjinin kullaniminin azalmasi sonucunda nitrik oksit sentezi azalabilir, mikrodolasimin regülasyonu bozulabilir ve süperoksit ve peroksinitrit üretimi artabilir. Ancak arjinin suplementasyonu istenmeyen vazodilatasyon ve hipotansiyona neden olabilir (452,453). L-arjinin suplementasyonunu konu alan klinik çalismalar genellikle küçük çaplidir ve mortalite üzerinde farkli sonuçlar elde edilmistir (454-457). Septik hastalari konu alan tek çalismada sagkalimda artis gösterilmis ancak çalisma dizayni açisindan elestirilmistir (455). Diger çalismalarda ise septik hastalarda yarari gösterilmemis (449,450,451,452,453,454,450,451,452,453,454,455) veya muhtemel zararli etkileri oldugu savunulmustur (455). Bazi yazarlar ise septik hastalarda infeksiyöz komplikasyonlar (454,455) ve hastane kalis süresi (454) gibi sekonder sonuçlari iyilestirdigini savunmuslardir ancak bu bulgularin potansiyel zarariyla karsilastirildiginda önemi netlesmemistir. Glutamin Kritik hastalikta glutamin düzeyleri de düsmektedir. Disaridan glutamin verilmesi barsak mukozal atrofisini ve permeabilite artisini iyilestirebilir ve olasilikla bakteriyel translokasyonu azaltabilir. Diger potansiyel yararlari immün hücre fonksiyonlarinda artis, proinflamatuvar sitokin üretiminde azalma ve glutatyon ve antioksidan kapasitede artistir (452,453). Ancak bunlarin klinik önemi henüz net olarak ortaya konulmamistir. Daha önceki bir meta-analizde mortalitede azalma gösterilmisse de (428) daha sonraki dört meta-analiz bunu desteklememistir (458-462). Bu meta-analizlerde yer almayan diger küçük çapli çalismalarda da benzer sonuçlar elde edilmistir (463,464). Yakin zamanda yapilan üç iyi dizayn edilmis çalismanin primer analizlerinde de mortalitede azalma belirlenmemistir (227,228,229,230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317,318,319,320,321,322,323,324,325,326,327,328,329,330,331,332,333,334,335,336,337,338,339,340,341,342,343,344,345,346,347,348,349,350,351,352,353,354,355,356,357,358,359,360,361,362,363,364,365,366,367,368,369,370,371,372,373,374,375,376,377,378,379,380,381,382,383,384,385,386,387,388,389,390,391,392,393,394,395,396,397,398,399,400,401,402,403,404,405,406,407,408,409,410,411,412,413,414,415,416,417,418,419,420,421,422,423,424,425,426,427,428,429,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,440,441,442,443,444,445,446,447,448,449,450,451,452,453,454,455,456,457,458,459,460,461,462,463,464,465,228,229,230,231,232,233,234,235,236,237,238,239,240,241,242,243,244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,303,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317,318,319,320,321,322,323,324,325,326,327,328,329,330,331,332,333,334,335,336,337,338,339,340,341,342,343,344,345,346,347,348,349,350,351,352,353,354,355,356,357,358,359,360,361,362,363,364,365,366,367,368,369,370,371,372,373,374,375,376,377,378,379,380,381,382,383,384,385,386,387,388,389,390,391,392,393,394,395,396,397,398,399,400,401,402,403,404,405,406,407,408,409,410,411,412,413,414,415,416,417,418,419,420,421,422,423,424,425,426,427,428,429,430,431,432,433,434,435,436,437,438,439,440,441,442,443,444,445,446,447,448,449,450,451,452,453,454,455,456,457,458,459,460,461,462,463,464,465,466) ancak üçü de özellikle septik hastalari arastirmamistir. Septik hastalari içeren iki küçük çapli arastirmada mortalite üzerinde etkisi gösterilmemis (467,468) ancak infeksiyöz komplikasyonlarda belirgin azalma (467) ve organ disfonksiyonlarinda daha hizli düzelme (468) belirlenmistir. Önceki yillara ait birkaç çalisma ve meta-analizde infeksiyöz morbidite (461,462,462,463,464,465) ve organ disfonksiyonlari (462) gibi sekonder sonuçlarda iyilesme gösterilmistir. Yararli etkiler çogunlukla enteral glutamin degil parenteral glutamin ile yapilan çalismalarda elde edilmistir. Ancak yakin zamanli ve yeterli hasta sayisina sahip arastirmalarda parenteral glutamin uygulansa da infeksiyöz komplikasyonlar (227) ve organ disfonksiyonunda (465,466) azalma belirlenmemistir. Bin iki yüz hastayi içeren ve halen devam eden bir çalismada (REDOXS) mekanik ventilasyon uygulanan kritik hastalarda enteral, parenteral glutamin ve antioksidan suplementasyonu arastirilmaktadir (469). Glutamin suplemantasyonunu konu alan arastirmalarda belirgin yarari kanitlanmamissa da zarari da gösterilmemistir. Omega-3 yag asitleri ve eicosapentaenoik asit (EPA) ve gamma-linolenik asit (GLA) eicosanoid prekürsörleridir. EPA/GLA’dan elde edilen prostaglandinler, lökotrienler ve tromboksanlar arasidonik asitten elde edilen esdegerlerine göre daha az potenttir ve immün yanit üzerindeki pro-inflamatuar etkileri daha zayiftir (452,453). Üç çalismayi içeren bir meta-analizde mortalitede anlamli azalma, ventilatörden ayri gün sayisinda artis ve yeni oran disfonksiyonu riskinde azalma belirlenmistir (470). Ancak bu çalismalardan yalniz bir tanesi septik hastalarda yapilmistir (471), hiçbirisi mortaliteyi arastiracak kadar yeterli hasta sayisina sahip degildir (472,473) ve üçünde de kontrol grubuna yogun bakim hastalarinin standardinda yer almayan yüksek omega-6 yag asitlerini içeren diyet verilmistir. Sepsiste ilk kez mortalitede azalma oldugunu gösteren arastirmacilar (471) tekrar çok merkezli takip çalismasi yapmislar ve mortalitede fark olmadan diger sonuçlarda iyilesme oldugunu göstermislerdir (474). Genel YB hastalari veya akut akciger hasari olan hastalarda enteral (475-477) veya parenteral (478-480) balik yagi uygulamasini konu alan diger çalismalarda bu sonuçlar desteklenmemistir. Bu nedenle sepsiste immün sistemi modüle eden nütrisyon destegi kullaniminin belirgin yararini gösteren yeterli kanit yoktur ancak büyük çapli arastirmalar devam etmektedir.


W. Bakim Hedeflerinin Belirlenmesi

1. Bakim hedefleri ve prognozun hastalar ve aileleriyle tartisilmasini önermekteyiz (grade 1B). 2. Bakim hedeflerinin tedavinin parçasi olmasi ve gerekirse palyatif bakim prensiplerine uygun sekilde yasam-sonu bakimin planlanmasini önermekteyiz (grade 1B). 3. Bakim hedefleri mümkün oldugu kadar erken belirlenmeli ve YB’yea yatistan sonra 72 saati asilmamalidir (grade 2C). Gerekçe: YB hastalarinin çogu agresif, hayati önem tasiyan tam destek almaktadir. Çogul organ yetersizligi veya ciddi nörolojik hasar gelisen çogu hasta ölecek veya yasam kalitesi düsük olarak yasayacaktir. Bu hastalarda tedaviye daha az agresif olarak devam edilmesi hasta için en iyi alternatif olabilir ve hasta ve aileleri bunu isteyebilirler (481). Hekimler çalistiklari bölge, kültür ve dini inanislara bagli olarak farkli yasam-sonu pratiklerine sahiptir (482). Yogun bakim tedavisinin prognoza yansiyan sonuçlarini kesin olarak tahmin etmek güç olsa da YB’dea hasta temelli bakimin desteklenmesi amaciyla gerçekçi tedavi hedeflerinin belirlenmesi önemlidir (483). YB’dea bakimin kolaylastirilmasi için yapilacak girisimlerin yapilandirma modelleri, tedavi planlarina prognoz da düsünülerek bakim hedeflerinin entegre edilmesinin önemini vurgulamaktadir (484). Ek olarak YB’dea bakim hedeflerini saglamak amaciyla prognozun ve prognozun kesinlik düzeyinin tartisilmasinin karar verme mekanizmasinin önemli bir bileseni oldugu savunulmaktadir (485,486). Ancak, YB’dea ileri bakim planlamalari, palyatif ve yasam-sonu bakim entegrasyonu açisindan oldukça önemli farkliliklar mevcuttur ve bu durum genel baki kalitesini tehlikeye atacak derecede çeliski yaratabilir (487,488). YB’yea yatistan sonraki ilk 72 saat içerisinde gelecege yönelik tedavi hedeflerini belirlemek üzere ailelerle proaktif toplantilar yapilmasi aile ve YB ekibi arasindaki iletisimi ve anlayisi artirabilir; ailenin tatminini artirabilir; akrabalardaki stres, endise ve depresyonu azaltabilir; yasam-sonu ile ilgili karar vermeyi kolaylastirabilir ve YB’dea hayatini kaybedecek olan hastalarin kalis süresini kisaltabilir (489-494). YB hastasi ve ailesinin destegini konu alan klinik pratik kilavuzlari aile stresini azaltmak ve iletisimde tutarliligi gelistirmek için erken baslayan ve tekrar edilen bilgilendirme yapilmasini; esnek ziyaret saatleri olmasini; vizitler ve resüsitasyon sirasinda ailenin YB’dea bulunmasina izin verilmesini ve kültürel-manevi destege dikkat edilmesini önermektedir (495). Ek olarak ileri bakim planlamasi ve agri, semptom kontrolü ve aile destegine yönelik palyatif bakimin entegrasyonunun, semptom kontrolü ve hasta konforu ve aileyle iletisimi gelistirmesi açisindan olumlu sonuçlar verdigi gösterilmistir (484,485,486,487,488,489,490,485,486,487,488,489,490,491,492,493,494,495,496).


Pediyatrik Hastada Agir Sepsise Yaklasim (Tablo 9)

Gelismis ülkelerdeki modern YB’leardea çocuklarda sepsis temel ölüm nedenlerinden birisi olmakla birlikte agir sepsise bagli mortalite eriskinlerle karsilastirildiginda çok daha düsüktür (yaklasik %2-10) (497-499). ABD’de agir sepsise bagli hastane mortalite orani önceden saglikli çocuklarda %2, kronik hastaligi olan çocuklarda ise %8’dir (497). Sepsis, agir sepsis, septik sok ve çogul organ disfonksiyonu/yetersizligi sendromlarinin tanimlari eriskin tanimlarina benzerdir ancak yasa-uygun nabiz, solunum hizi ve lökosit esik degerleri kullanilmalidir (500,501). Bu dökümanda yalniz gelismis, kaynaklari zengin, tam mekanik ventilasyon destegi uygulanabilen YB’lereara yatirilan termde dogan yenidoganlar ve çocuklar için öneriler yer almaktadir.


A. Baslangiç Resüsitasyonu

1. Solunum distresi ve hipoksemi gelisen çocuklarda yüz maskesi araciligiyla uygulanan oksijen ile veya gerekli ve saglanabiliyorsa yüksek akimli nazal kanül ile oksijen veya nazofarengeal CPAP ile tedaviye baslanilmasini önermekteyiz. Santral yol yoksa sivi resüsitasyonu ve inotrop infüzyonu için periferik intravenöz veya intraosseöz yol kullanilabilir. Eger mekanik ventilasyon uygulamasi gerekiyorsa uygun kardiyovasküler resüsitasyon uygulanmasi entübasyon sirasinda gelisebilecek olan kardiyovasküler instabiliteyi engelleyecektir (grade 2C). Gerekçe: Düsük fonksiyonel rezidüel kapasite nedeniyle agir sepsis gelisen küçük infantlar ve yenidoganlarda erken entübasyon gereksinimi olabilir. Ancak yeteri kadar volüm verilmemisse entübasyon ve mekanik ventilasyon sirasinda artan intratorasik basinç venöz dönüsü azaltip soku agirlastirabilir. Yüz maskesiyle oksijen verilmesine ragmen desatüre kalan çocuklarda fonksiyonel rezidüel kapasiteyi artirmak ve solunum isini azaltmak; sivi resüsitasyonu ve periferik inotrop uygulanmasi amaciyla intravenöz veya intraosseöz yolun saglanmasini kolaylastirmak için yüksek akimli nazal kanülle oksijen verilebilir veya nazofarengeal CPAP uygulanabilir (502,503). Bu hastalarda sedasyon amaciyla uygulanan ilaçlarin önemli yan etkileri mevcuttur. Örnegin etomidat meningokokkal sepsis tanili çocuklarda adrenal yetmezlige yol açarak mortaliteyi artirabilir (504,505). Çocuklarda santral yolun saglanmasi eriskinlere göre daha zor oldugundan santral yol saglanana kadar periferik veya intraosseöz yol kullanilabilir. 2. Septik sokta baslangiç terapötik resüsitasyon hedeflerinin; kapiller dolum zamani ≤2 sn, yasina uygun kan basinci, perifer ve santralde esit olacak sekilde normal nabiz sayisi, ilik ekstremiteler, idrar çikisi >1 mL/kg/saat ve normal mental durum olmasini önermekteyiz. Daha sonra ScvO2 ≥%70 ve 3,3-6,0 L/dk/m2’lik kardiyak indeks hedeflenmelidir (grade 2C). Gerekçe: Eriskin kilavuzunda laktat klirensinin de hedeflenmesi önerilmektedir ancak çocuklarda septik sok tablosunda siklikla laktat düzeyleri normaldir. ScvO2 ve kardiyak indeks ölçümünde birçok seçenek oldugundan seçim klinisyenin kararina birakilmistir (506-512). 3. Septik sokun tedavisi için Amerikan Yogun Bakim Dernegi- – Pediyatrik Ileri Yasam Destegi kilavuzu önerilmektedir (grade 1C). Gerekçe: Önerilen kilavuz Sekil 2’de özetlenmistir (510-512). 4. Refrakter sok durumunda pnömotoraks, perikard tamponadi ve endokrin acilllerin arastirilmasi ve tedavi edilmesi önerilmektedir (grade 1C). Gerekçe: Endokrin aciller hipoadrenalizm ve hipotiroididir. Bazi hastalarda intraabdominal hipertansiyon da akla getirilmelidir (513-515).


B. Antibiyotikler ve Kaynak Kontrolü

1. Agir sepsis tanisindan sonraki ilk 1 saatte ampirik antibiyotiklere baslanmalidir. Mümkünse antibiyotik uygulanmaya baslanmadan önce kan kültürleri alinmalidir ancak kültür alinmasi antibiyotik uygulamasini geciktirmemelidir. Ampirik ilaç seçimi epidemik ve endemik ekolojiye göre yapilmalidir (örn. H1N1, metisilin-dirençli S. aureus, klorokin dirençli malarya, penisilin-dirençli pnömokok, yakin zamanda YB’yea yatis, nötropeni) (grade 1D). Gerekçe: Yenidogan ve çocuklarda damaryolu saglanmasi ve kan alinmasi daha zordur. Intravenöz yol saglanana kadar antibiyotikler intramüsküler veya oral (eger tolere edilirse) yolla verilebilir (516-519). 2. Refrakter hipotansiyon olan toksik sok sendromunda klindamisin ve anti-toksin tedavileri önermekteyiz (grade 2D). Gerekçe: Çocuklar, toksinlere karsi dolasimda antikorlari olmadigi için eriskinlere göre toksik soka daha meyillidirler. Agir sepsis, eritroderma ve süpheli toksik sok sendromu olan çocuklarda toksin üretimini azaltmak amaciyla klindamisin uygulanmalidir. Toksik sok sendromunda IVIG’in rolü net degildir ancak refrakter toksik sok sendromunda düsünülebilir (520-527). 3. Erken ve agresif infeksiyon kaynak kontrolü yapilmasini önermekteyiz (grade 1D). Gerekçe: Agir sepsis ve septik sokta debridman ve kaynak kontrolü hayati önem tasir. Debridman ve drenaj gerektiren durumlar arasinda nekrotizan pnömoni, nekrotizan fasiit, gangrenöz miyonekroz, ampiyem ve abseler yer alir. Perfore organ varliginda onarim ve peritona yikama uygulanmalidir. Uygun antibiyotik kullaniminda gecikme, yetersiz kaynak kontrolü ve enfekte malzemelerin vücutta birakilmasi sinerjistik sekilde mortaliteyi artirir (528-538). 4. Eger tolere edilirse Clostridium difficile koliti enteral antibiyotikler ile tedavi edilmelidir. Daha agir tablolarda oral vankomisin tercih edilmelidir (grade 1A). Gerekçe: Eriskinlerde ilk seçenek metronidazoldür ancak C. difficile tedavisinde en iyi yanit enteral vankomisine olabilir. Ileostomi veya kolektomi gerektiren çok agir tablolarda klinik gelisme saglanana kadar parenteral tedavi düsünülmelidir (539-541).


C. Sivi Resüsitasyonu

1. Inotroplar ve mekanik ventilasyona erisimin kolay oldugu gelismis YB’larda hipovolemik sokun baslangiç resüsitasyonu 5-10 dk içerisinde 20 mL/kg’a kadar izotonik kristaloid veya albümin boluslariyla baslar, hepatomegali ve rallerin gelisimine yol açmadan hipotansiyonun geri döndürülmesi, idrar çikisinin artmasi, kapiller dolum zamani ve periferik nabizlarin düzelmesi hedeflenerek titre edilir. Eger hepatomegali ve raller gelisirse sivi resüsitasyonu yerine inotropik destek baslanmalidir. Agir hemolitik anemisi olan non-hipotansif çocuklarda (ciddi malarya veya orak hücreli anemi krizi) kan transfüzyonunun kristaloid veya albümin boluslarina üstün oldugu düsünülmektedir (grade 2C). Gerekçe: Üç RKÇ’da hipovolemik, hummaya bagli sok tanili çocuklarda kolloid ve kristaloid kullanimi karsilastirilmis ve iki grupta da %100’e yakin sagkalim gerçeklesmistir (542-544). Gelismis ülkelerde yapilan iki öncesi-sonrasi çalismasinda, purpura/meningokokkal septik sok tanili çocuklar acil serviste sivi bolusu, inotroplar ve mekanik ventilasyon ile tedvi edildiklerinde mortalitede 10 kat azalma belirlenmistir (545,546). Bir randomize çalismada ScvO2’yi %70’in üzerinde tutacak sekilde sivi boluslari, kan ve inotrop verilmesi septik sok mortalitesini azaltmistir (%40’dan %12’ye) (511). Bir kalite gelistirme çalismasinda da pediatrik acil serviste sokun klinik bulgularini düzeltmek amaciyla ilk saat içerisinde sivi boluslari ve antibiyotik kullanilmasi agir sepsis mortalitesini azaltmistir (%4’den %2.4’e) (547). Çocuklarin kan basinci normalde eriskinlerden düsüktür ve kan basincindaki düsmeler vazokonstriksiyon ve nabiz hizinda yükselme ile önlenebilir. Bu nedenle resüsitasyonun yeterligini degerlendirmede tek basina kan basincinin izlemi güvenilir bir hedef degildir. Ancak bir kere hipotansiyon gelistiginde bunu kisa sürede kardiyovasküler kollaps izleyebilir. Bu nedenle hipovolemik soktaki hem normotansif hem de hipotansif çocuklarda sivi resüsitasyonu önerilir (542-554). Sivi yüklenmesi olan çocuklarda hepatomegali ve/veya raller geliseceginden, bu bulgular hipervoleminin belirlenmesinde yardimcidir. Bu bulgular yoksa fazla miktarda sivi açigi vardir ve baslangiç resüsitasyonunda 40-60 mL/kg veya daha fazla sivi gerekebilir. Ancak bu bulgular mevcutsa sivi verilmesi durdurulmali ve diüretik verilmelidir. Siviya refrakter sok gelisen çocuklarda siklikla inotrop infüzyonlari ve mekanik ventilasyon gerekir.


D. Inotroplar/Vazopresörler/Vazodilatörler

1. Sivi resüsitasyonuna yanit alinamayan çocuklarda santral venöz yol saglanana kadar periferden inotropik destege baslanmalidir (grade 2C). Gerekçe: Kohort çalismalari inotropik tedavi kullanimindaki gecikmelerin mortalite riskinde majör artisla iliskili oldugu gösterilmistir (553,554). Bu gecikme siklikla santral yol saglanmasindaki zorlukla iliskilidir. Baslangiç resüsitasyon fazinda, hipovolemi henüz düzeltilmese de perfüzyon basincini saglamak için inotrop/vazopresör tedavisi gerekebilir. Agir sepsis gelisen çocuklarda düsük kalp debisi ve yüksek sistemik vasküler dirençli, yüksek kalp debisi ve düsük sistemik vasküler dirençli veya düsük kalp debisi ve düsük sistemik vasküler dirençli sok görülebilir (555). Çocuk bir hemodinamik tablodan digerine geçebilir. Vazopresör veya inotrop tedavisine hemodinamik tabloya göre baslanmalidir (555). Dopamine refrakter sok adrenalin veya noradrenalin infüzyonuyla düzelebilir. Noradrenalin kullanimina ragmen asiri düsük sistemik vasküler direnç devam ediyorsa, bazi olgu sunumlarinda vazopressin ve terlipresin kullanilmistir ancak pediatrik sepsiste güvenle kullanimlarina ait veri yoktur. Iki RKÇ’da çocuklarda vazopressin veya terlipresin kullanimiyla sagkalimda artis belirlenmemistir (556-559). Ilginç olarak septik sok gelisen eriskinlerde vazopressin düzeyleri düserken çocuklardaki düzeyler oldukça degiskenlik göstermektedir. Refrakter hipotansiyon için vazopresörler kullanildiginda yeterli kalp debisini saglamak için siklikla inotroplarin eklenmesi gerekmektedir (510,511,511,512,513,514,515,516,517,518,519,520,521,522,523,524,525,526,527,528,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,543,544,545,546,547,548,549,550,551,552,553,554,555). 2. Kalp debisi düsük, sistemik vasküler direnci yüksek ve kan basinci normal olan hastalara inotroplara ek olarak vazodilatör tedavi verilmelidir (grade 2C). Gerekçe: Baslangiçta vazoaktif ajan seçimi klinik bulgulara göre yapilmaktadir ancak invazif monitörizasyon uygulanan ve yeterli sivi resüsitasyonu ve inotropik destege ragmen persistan düsük kalp debisi ve yüksek sistemik vasküler direnci olan çocuklarda vazodilatör tedavi soku düzeltebilir. Tip 3III fosfodiesteraz inhibitörleri (amrinon, milrinon, enoksimon) ve kalsiyum sensitivitesini artiran levosimendan reseptör desensitizasyonunu ortadan kaldirarak yardimci olabilirler. Diger önemli vazodilatörler arasinda nitrosovazodilatörler, prostasiklin ve fenoldopam yer alir. Iki RKÇ’dea pentoksifilin yenidoganlarda agir sepsise bagli mortaliteyi azaltmistir (510).


E. Ekstrakorporeal Membran Oksijenasyonu

1. Sepsise bagli refrakter septik sok veya solunum yetersizligi olan çocuklarda ECMO önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe: Septik sok veya sepsisle-iliskili solunum yetersizligi olan yenidogan ve çocuklarda ECMO uygulanabilir (570,571). ECMO uygulanan sepsis tanili yenidoganlarda sagkalim %73, daha büyük çocuklarda ise %39’dur ve en yüksek sagkalim venovenöz ECMO ile elde edilmistir (572). Sepsis tanisi olan ve solunum yetersizligi için ECMO uygulanan çocuklarda sagkalim %41 olarak belirlenmistir (573). Refrakter septik sok gelisen çocuklarda venoarteriyel ECMO yararlidir (574); bir merkezde sternotomi ve santral kanülasyon uygulamasi ile %74 sagkalim rapor edilmistir (575). ECMO, H1N1 infeksiyonu sonrasinda refrakter solunum yetersizligi gelisen kritik pediatrik hastalarda basariyla uygulanmistir (576,577).


F. Kortikosteroidler

1. Sivi tedavisine refrakter, katekolaminlere dirençli sok ve süphe edilen/kanitlanmis klasik adrenal yetersizliginde hidrokortizon tedavisini önermekteyiz (grade 1A). Gerekçe: Septik sok tanili çocuklarin yaklasik %25’inde mutlak adrenal yetmezlik vardir. Adrenal yetmezlik için risk tasiyan hastalar: agir gir septik sok ve purpura olan çocuklar, kronik hastalik için daha önce steroid tedavisi alan çocuklar ve hipofizer veya adrenal bozukluk olan çocuklar. Baslangiç tedavisi stres dozlarda (50 mg/m2/24 saat) hidrokortizon infüzyonudur; ancak kisa sürede soku düzeltebilmek için infüzyon dozunun 50 mg/kg/gün’e kadar çikartilmasi gerekebilir. Absolü adrenal yetmezlik ve septik soka bagli ölüm ilk 8 saat içerisinde gerçeklesir. Ampirik hidrokortizon verildigi sirada serum kortizol düzeyine bakilmasi yararli olabilir (578-583).


G. Protein C ve Aktive Protein Konsantresi

Rekombinant Aktive Protein C Kulanimina Ait Önerilerin Tarihçesi bölümüne bakiniz.


H. Kan Ürünleri ve Plazma Tedavileri

1. Çocuklarda eriskinlere benzer hemoglobin hedefleri önerilmektedir. Düsük süperior vena kava oksijen satürasyonu (7,0 g/dL) mantikli olabilir (grade 1B). Gerekçe: Yogun bakimda agir sepsis gelisen çocukta optimal hemoglobin degeri bilinmemektedir. Yakin zamanli bir çok merkezli çalismada yogun bakimda yatan hemodinamik açidan stabil çocuk hastada transfüzyon esiginin 7 g/dL ve 9,5 g/dL kabul edilmesinin mortalite açisindan fark yaratmadigi gösterilmistir; ancak agir sepsis alt grubunda restriktif strateji ile nozokomiyal sepsisde artis belirlenmis ve sonuçlardaki benzerlige ait kanit azalmistir (584,585). Dünya Saglik Örgütü tarafindan ciddi anemide, hemoglobin <5 g/dL oldugunda ve asidozda transfüzyon önerilmistir. Pediatrik septik sok hastasinda erken hedefe yönelik tedavi uygulamasini konu alan bir RKÇ’dea YB’yea yatisin ilk 72 saatinde ScvO2 satürasyonu %70’in altinda olan hastalara hemoglobin degeri 10 g/dL altina düsünce transfüzyon uygulanmasi multimodal müdahale grubunda sagkalimi artirmistir (511). 2. Çocuklardaki trombosit transfüzyon hedeflerinin eriskinlerdeki gibi olmasi önerilmektedir (grade 2C). 3. Çocuklarda progresif dissemine intravasküler koagülasyon, sekonder trombotik mikroanjiyopati ve trombotik trombositopenik purpurayi içeren sepsise bagli trombotik purpura bozukluklarinda plazma tedavisi uygulanmasi önerilmektedir (grade 2C). Gerekçe: Trombositopeniye bagli çogul organ yetersizligi ve progresif purpura gelisen çocuklarda trombotik mikroanjiyopatileri geri döndürmek için plazma verilmektedir zira taze donmus plazmada protein C, antitrombin 3III ve diger koagülasyon proteinleri mevcuttur. Sokun hizla resüsitasyonu ile çogu dissemine intravasküler koagülasyon düzelir ancak bazi çocuklarda kismen antitrombotik proteinlerin (örn. protein C, antitrombin 3III, ADAMTS 13) kritik düzeylere tüketimi nedeniyle purpura ilerler. Plazma, uzamis protrombin/parsiyel tromboplastin zamanini düzeltmek ve purpura gelisimini engellemek için infüze edilir. Fazla miktarda plazma verilmesi, %10’dan fazla sivi yüklenmesini engellemek için es zamanlki diüretik kullanimi, kontinü renal replasman tedavisi veya plazma degisimini gerektirir (586-611).


I. Mekanik Ventilasyon

1. Mekanik ventilasyon sirasinda akciger koruyucu stratejilerini önermekteyiz (grade 2C). Gerekçe. ARDS tanili bazi hastalarda fonksiyonel rezidüel kapasiteyi saglamak ve oksijenasyonu düzeltmek için yüksek düzeyde PEEP ve 6-8 mL/kg efektif tidal hacim olusturmak ve yeterli CO2 atilimi saglamak için 30-35 cmH2O üzerinde tepe basinçlari gerekebilir. Bu hastalarda hekimler genellikle konvansiyonel basinç kontrollü ventilasyondan pressure release ventilasyon (airway pressure release ventilation) veya yüksek frekansli osilatuar ventilasyona geçerler. Bu modlar akcigerleri “açik tut” ventilasyon stratejisine uygun sekilde yüksek ortalama hava yolu basinçlari ile oksijenasyonu saglarlar. Etkili olabilmesi için bu modlar konvansiyonel ventilasyondan 5 cmH2O daha yüksek ortalama hava yolu basinçlari gerektirebilir. Bu da venöz dönüsü azaltarak sivi resüsitasyonu ve vazopresör gereksinimini artirir (612-616).


J. Sedasyon/Analjezi/Ilaç Toksisitesi

1. Mekanik ventilasyon destegi altindaki sepsis tanili kritik hastalarda sedasyonun, sedasyon hedefi konularak uygulanmasini önermekteyiz (grade 1D). Gerekçe: Herhangi bir ilaç veya yöntemin desteklendigi veri olmamasina ragmen propofol üç yas altindaki çocuklarda fatal metabolik asidoz ile iliskilendirildiginden uzun dönem sedasyon amaciyla kullanilmamalidir. Septik sokta etomidat ve/veya deksmedetomidin kullanilmamalidir veya en azindan kullanilirken dikkatli olunmalidir çünkü bu ilaçlar sirayla ikisi de hemodiamik stabilite için gerekli olan adrenal aksi ve sempatik sinir sistemini inhibe ederler (617-620). 2. Agir sepsis sirasinda ilaç metabolizmasi yavasladigindan ilaç düzeylerinin toksisite açisindan izlenmesini önermekteyiz zira bu durum çocuklari ilaçlara bagli olumsuz etki açisindan yüksek risk altina sokar (grade 1C). Gerekçe: Agir sepsis gelisen çocuklarda ilaç metabolizmasi yavaslamistir (621).


K. Glisemik Kontrol

1. Hipergliseminin eriskinlerdeki gibi ≤180 mg/dL hedeflenerek kontrol edilmesini önermekteyiz. Yenidogan ve çocuklarda insülin tedavisine glukoz infüzyonu eslik etmelidir (grade 2C). Gerekçe: Genel olarak infantlara yalniz intravenöz sivilar verilirse hipoglisemi gelisme riski vardir. Bu nedenle 4-6 mg/kg/dk sozunda glukoz alimi veya içerisinde %10 dekstroz içeren izotonik sivi (yenidoganda 6-8 mg/kg/dk) ile idamenin saglanmasi gerekir. Hiperglisemi ile artmis ölüm riski ve uzamis hastane kalis süreleri arasinda iliski oldugu gösterilmistir. Pediatrik YB’learii konu alan retrospektif çalismada hiperglisemi, hipoglisemi ve glukoz degiskenligi ile uzamis kalis süreleri ve mortalite oranlari arasinda iliski oldugu belirlenmistir. Pediatrik YB popülasyonunda siki glisemik kontrol ile insülin kullanilarak ilimli kontrolün karsilastirildigi RKÇ’dea hipoglisemide artis ile mortalitede artis gerçeklesmistir. Insülin tedavisi yalniz hipoglisemi riski göz önünde bulundurularak sik glukoz takibi ile yapilmalidir. Riskin yenidogan ve çocuklarda yüksek olmasinin nedenleri; a) glukoneogenez için glikojen depolari ve kas kitlesinin rölatif azligi ve b) bu heterojen popülasyonda bazi çocuklarin endojen insülin salgilamamasi, bazilarinin ise yüksek insülin düzeylerine ragmen insülin direnci olmasidir (622-628).


L. Diüretikler ve Renal Replasman Tedavisi

1. Sok tablosu düzeldiginde sivi yükünü ortadan kaldirmak için diüretik kullanilmasini önermekteyiz. Eger diüretikler basarisiz olursa hastanin vücut agirligindan >%10 sivi yüklenmesini engellemek amaçli devamli venovenöz hemofiltrasyon (CVVH) veya aralikli diyaliz uygulanmalidir (grade 2). Gerekçe: Meningokoksemi olan çocuklarda yapilan retrospektif bir çalismada çok az veya çok fazla sivi resüsitasyonu uygulanmasi mortalite riskiyle iliskili bulunmustur (549). Çogul organ yetersizligi tanili 113 çocuk YB hastasini konu alan retrospektif arastirmada devamli venovenöz hemofiltrasyon öncesinde daha az sivi yüklenmesi olan hastalarsa sagkalimin daha iyi oldugu gösterilmistir (629-631).


M. DVT Profilaksisi

1. Agir sepsis tanili puberte öncesi çocuklarda DVT profilaksisi açisindan herhangibir öneri yapilmamistir. Gerekçe: Çocuklardaki çogu DVT santral ven kateterleri ile iliskilidir. Heparin-kapli kateterler katetere-bagli DVT’nin gelisme riskini azaltabilir. YB’dea yatan çocuklarda katetere bagli DVT’nin önlenmesinde UFH veya DMAH’iin etkinligi hakkinda veri yoktur.


N. Stres Ülser Profilaksisi

1. Stres ülser profilaksisi açisindan herhangi bir öneri yapilmamistir. Gerekçe: Çalismalarda çocuklarda klinik olarak önem tasiyan GIS kanamasinin eriskinlere benzer oranlarda görüldügü gösterilmistir. Stres ülser profilaksisi siklikla mekanik ventilasyon destegi alan çocuklarda genellikle H2 reseptör blokerleri veya proton pompa inhibitörleri ile uygulanmaktadir ancak etkinligi bilinmemektedir (634,635).


O. Nütrisyon

1. Enteral yoldan beslenebilen çocuklara enteral nütrisyon, beslenemeyenlere ise parenteral nütrisyon verilmelidir (grade 2C). Gerekçe: Yenidogan ve çocuklarda idame dozda %10 dekstroz (çocuklarda her zaman sodyum içeren solüsyon içerisinde) verilmesi glukoz gereksinimlerini karsilar (636). Sepsis tanili hastalarda glukoz gereksinimleri artmistir ve bu rejim ile karsilanabilir. Kalorik gereksinimlerin ölçümünün en iyi metabolik kart ile yapilabilecegi düsünülmektedir. Gereksinimler genellikle kritik hastalik olan çocuklarda saglikli çocuklara göde daha düsüktür. Özet ve Gelecek için Öneriler Bu döküman statik olmasina ragmen agir sepsis ve septik sokun optimum tedavisi dinamiktir ve devamli gelismektedir. 2008 kilavuzu yayinlandiktan sonra ortaya çikan ek kanitlar agir sepsis önerilerini hazirlarken daha kesin görüslere sahip olmamizi sagladi; ancak bu kanita dayali tibbi önerilerin optimize edilmesi açisindan sepsisi konu alan daha programli klinik arastirmalara gereksinim vardir. Yeni öneriler kanitlanmalidir, eski öneriler içinse modifikasyon gerekebilir. Bu yayin devam eden bir süreci temsil etmektedir. Yeni öneriler test edildikçe ve sonuçlar yayinlandikça Sepsiste Sagkalim Kampanyasi ve konsensus komite üyeleri kilavuzlari düzenli olarak güncellemeyi vaat etmektedirler. Tesekkür Revizyon süreci Gordon ve Betty Irene Moore Vakfi tarafindan verilen bagis ile finanse edilmistir. Ayrica son iki yilda bu kilavuza kendilerini adayan ve sayisiz saatlerini veren komite üyelerine; birçok disiplin, uzmanlik alani ve farkli ülkelere ait bir konsensus dökümani hazirlanmasinda bizimle çalisan sponsor organizasyonlara ve potansiyel olarak ölümcül bu hastaligin tedavisinde bizi ileriye götüren yeni bilgileri sunulmasina katkida bulunan arastirma destekleyicilerine, arastirmacilara, çalisma hastalarina ve kanitlari yayinlayanlara tesekkür etmek isteriz. Son olarak Deborah McBride’yea kilavuzun ortaya çikmasinda ve sonlanmasinda aylar süren inanilmaz editoryal destegi için tesekkür ederiz.


1. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al: Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 29:1303&ndash. 2001;0:0-0.

2. Dellinger RP: Cardiovascular management of septic shock. Crit Care Med 31:946&ndash. 2003;0:0-0.

3. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, et al: The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 348:1546&ndash. 2003;0:0-0.

4. Linde-Zwirble WT, Angus DC: Severe sepsis epidemiology: Sampling, selection, and society. Crit Care 8:222&ndash. 2004;0:0-0.

5. Dombrovskiy VY, Martin AA, Sunderram J, et al: Rapid increase in hospitalization and mortality rates for severe sepsis in the United States: A trend analysis from 1993 to 2003. Crit Care Med 35:1414&ndash. 2007;0:0-0.

6. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/ SIS: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 31:1250&ndash. 2003;0:0-0.

7. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al: Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med [pub corrections appears in 36:1394&ndash1396] 36:296&ndash. 2008;0:0-0.

8. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, et al: Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 32:858&ndash. 2004;0:0-0.

9. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al; GRADE Working Group: GRADE: An emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 336:924&ndash. 2008;0:0-0.

10. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al; GRADE Working Group: What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ 2008; 336:995–.     Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al GRADE Working Group: What is &ldquoquality of evidence&rdquo and why is it important to clinicians? BMJ 336:995&ndash. 2008;0:0-0.

11. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al; GRADE Working Group: Going from evidence to recommendations. BMJ 336:1049&ndash. 2008;0:0-0.

12. Brozek J, Oxman AD, Schü.     Brozek J, Oxman AD, Schü. 0;0:0-0.

13. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345:1368&ndash. 2001;0:0-0.

14. Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group of Zhejiang Province: The effect of early goal-directed therapy on treatment of critical patients with severe sepsis/septic shock: A multi-center, prospective, randomized, controlled study [in Chinese]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 6:331&ndash. 2010;0:0-0.

15. Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, et al; Surviving Sepsis Cam- paign: The Surviving Sepsis Campaign: Results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Crit Care Med 38:367&ndash. 2010;0:0-0.

16. Bendjelid K, Romand JA: Fluid responsiveness in mechanically ven- tilated patients: A review of indices used in intensive care. Intensive Care Med 29:352&ndash. 2003;0:0-0.

17. Malbrain ML, Deeren D, De Potter TJ: Intra-abdominal hypertension in the critically ill: It is time to pay attention. Curr Opin Crit Care 11:156&ndash. 2005;0:0-0.

18. Varpula M, Tallgren M, Saukkonen K, et al: Hemodynamic variables related to outcome in septic shock. Intensive Care Med 31:1066&ndash. 2005;0:0-0.

19. Kortgen A, Niederprüm P, Bauer M: Implementation of an evidence- based “standard operating procedure” and outcome in septic shock. Crit Care Med 34:943&ndash. 2006;0:0-0.

20. Sebat F, Johnson D, Musthafa AA, et al: A multidisciplinary community hospital program for early and rapid resuscitation of shock in non-trauma patients. Chest 127:1729&ndash. 2005;0:0-0.

21. Shapiro NI, Howell MD, Talmor D, et al: Implementation and outcomes of the Multiple Urgent Sepsis Therapies (MUST) protocol. Crit Care Med 34:1025&ndash. 2006;0:0-0.

22. Micek ST, Roubinian N, Heuring T, et al: Before-after study of a stan- dardized hospital order set for the management of septic shock. Crit Care Med 34:2707&ndash. 2006;0:0-0.

23. Nguyen HB, Corbett SW, Steele R, et al: Implementation of a bundle of quality indicators for the early management of severe sepsis and septic shock is associated with decreased mortality. Crit Care Med 35:1105&ndash. 2007;0:0-0.

24. Shorr AF, Micek ST, Jackson WL Jr, et al: Economic implications of an evidence-based sepsis protocol: Can we improve outcomes and lower costs? Crit Care Med 2007; 35:1257–.     Shorr AF, Micek ST, Jackson WL Jr, et al: Economic implications of an evidence-based sepsis protocol: Can we improve outcomes and lower costs? Crit Care Med 35:1257&ndash. 2007;0:0-0.

25. Reinhart K, Kuhn HJ, Hartog C, et al: Continuous central venous and pulmonary artery oxygen saturation monitoring in the critically ill. Intensive Care Med 30:1572&ndash. 2004;0:0-0.

26. Trzeciak S, Dellinger RP, Abate NL, et al: Translating research to clinical practice: A 1-year experience with implementing early goal-directed therapy for septic shock in the emergency department. Chest 129:225&ndash. 2006;0:0-0.

27. Magder S: Central venous pressure: A useful but not so simple mea- surement. Crit Care Med 34:2224&ndash. 2006;0:0-0.

28. Bendjelid K: Right atrial pressure: Determinant or result of change in venous return? Chest 2005; 128:3639–.     Bendjelid K: Right atrial pressure: Determinant or result of change in venous return? Chest 128:3639&ndash. 2005;0:0-0.

29. Vincent JL, Weil MH: Fluid challenge revisited. Crit Care Med 34:1333&ndash. 2006;0:0-0.

30. Trzeciak S, Dellinger RP, Parrillo JE, et al: Early microcirculatory perfu- sion derangements in patients with severe sepsis and septic shock: Relationship to hemodynamics, oxygen transport, and survival. Ann Emerg Med 49:88&ndash. 2007;0:0-0.

31. De Backer D, Creteur J, Dubois MJ, et al: The effects of dobutamine on microcirculatory alterations in patients with septic shock are independent of its systemic effects. Crit Care Med 34:403&ndash. 2006;0:0-0.

32. Buwalda M, Ince C: Opening the microcirculation: Can vasodilators be useful in sepsis? Intensive Care Med 2002; 28:1208–.     Buwalda M, Ince C: Opening the microcirculation: Can vasodilators be useful in sepsis? Intensive Care Med 28:1208&ndash. 2002;0:0-0.

33. Boldt J: Clinical review: Hemodynamic monitoring in the intensive care unit. Crit Care 6:52&ndash. 2002;0:0-0.

34. Pinsky MR, Payen D: Functional hemodynamic monitoring. Crit Care 9:566&ndash. 2005;0:0-0.

35. Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, et al; Emergency Medicine Shock Research Network (EMShockNet) Investigators: Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy: A randomized clinical trial. JAMA 303:739&ndash. 2010;0:0-0.

36. Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, et al; LACTATE study group: Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: A multicenter, open-label, randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 182:752&ndash. 2010;0:0-0.

37. Cinel I, Dellinger RP: Current treatment of severe sepsis. Curr Infect Dis Rep 8:358&ndash. 2006;0:0-0.

38. Moore LJ, Jones SL, Kreiner LA, et al: Validation of a screening tool for the early identification of sepsis. J Trauma 66:1539&ndash46. 2009;0:0-0.

39. Subbe CP, Kruger M, Rutherford P, et al: Validation of a modified Early Warning Score in medical admissions. QJM 94:521&ndash. 2001;0:0-0.

40. Rivers EP, Ahrens T: Improving outcomes for severe sepsis and septic shock: Tools for early identification of at-risk patients and treatment protocol implementation. Crit Care Clin 24(3 Suppl):S1&ndash. 2008;0:0-0.

41. Gao F, Melody T, Daniels DF, et al: The impact of compliance with 6-hour and 24-hour sepsis bundles on hospital mortality in patients with severe sepsis: A prospective observational study. Crit Care 9:R764&ndash. 2005;0:0-0.

42. Schorr C: Performance improvement in the management of sepsis. Crit Care Clin 25:857&ndash. 2009;0:0-0.

43. Girardis M, Rinaldi L, Donno L, et al; Sopravvivere alla Sepsi Group of the Modena-University Hospital: Effects on management and outcome of severe sepsis and septic shock patients admitted to the intensive care unit after implementation of a sepsis program: A pilot study. Crit Care . 2009;13:0-0.

44. Pestaña D, Espinosa E, Sangüesa-Molina JR, et al; REASEP Sepsis Study Group: Compliance with a sepsis bundle and its effect on intensive care unit mortality in surgical septic shock patients. J Trauma 69:1282&ndash. 2010;0:0-0.

45. Berenholtz SM, Pronovost PJ, Ngo K, et al; Core Sepsis Measurement Team: Developing quality measures for sepsis care in the ICU. Jt Comm J Qual Patient Saf 33:559&ndash. 2007;0:0-0.

46. Black MD, Schorr C, Levy MM: Knowledge translation and the multi- faceted intervention in the intensive care unit. Crit Care Med 40:1324&ndash. 2012;0:0-0.

47. Suarez D, Ferrer R, Artigas A, et al; Edusepsis Study Group: Cost- effectiveness of the Surviving Sepsis Campaign protocol for severe sepsis: A prospective nation-wide study in Spain. Intensive Care Med 37:444&ndash. 2011;0:0-0.

48. Levy MM, Pronovost PJ, Dellinger RP, et al: Sepsis change bundles: Converting guidelines into meaningful change in behavior and clinical outcome. Crit Care Med 32(11 Suppl):S595&ndash. 2004;0:0-0.

49. Weinstein MP, Reller LB, Murphy JR, et al: The clinical significance of positive blood cultures: A comprehensive analysis of 500 episodes of bacteremia and fungemia in adults. I. Laboratory and epidemiologic observations. Rev Infect Dis 5:35&ndash. 1983;0:0-0.

50. Blot F, Schmidt E, Nitenberg G, et al: Earlier positivity of central- venous- versus peripheral-blood cultures is highly predictive of catheter-related sepsis. J Clin Microbiol 36:105&ndash. 1998;0:0-0.

51. Mermel LA, Maki DG: Detection of bacteremia in adults: Consequences of culturing an inadequate volume of blood. Ann Intern Med 119:270&ndash. 1993;0:0-0.

52. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 171:388&ndash. 2005;0:0-0.

53. Muscedere J, Dodek P, Keenan S, et al; VAP Guidelines Committee and the Canadian Critical Care Trials Group: Comprehensive evidence-based clinical practice guidelines for ventilator-associated pneumonia: Diagnosis and treatment. J Crit Care 23:138&ndash. 2008;0:0-0.

54. Giamarellos-Bourboulis EJ, Giannopoulou P, Grecka P, et al: Should procalcitonin be introduced in the diagnostic criteria for the systemic inflammatory response syndrome and sepsis? J Crit Care 2004; 19:152–.     Giamarellos-Bourboulis EJ, Giannopoulou P, Grecka P, et al: Should procalcitonin be introduced in the diagnostic criteria for the systemic inflammatory response syndrome and sepsis? J Crit Care 19:152&ndash. 2004;0:0-0.

55. Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, et al: Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 34:1996&ndash. 2006;0:0-0.

56. Tang BM, Eslick GD, Craig JC, et al: Accuracy of procalcitonin for sepsis diagnosis in critically ill patients: Systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 7:210&ndash. 2007;0:0-0.

57. Tenover FC: Rapid detection and identification of bacterial pathogens using novel molecular technologies: Infection control and beyond. Clin Infect Dis 44:418&ndash. 2007;0:0-0.

58. Klouche M, Schröder U: Rapid methods for diagnosis of bloodstream infections. Clin Chem Lab Med 46:888&ndash. 2008;0:0-0.

59. Tissari P, Zumla A, Tarkka E, et al: Accurate and rapid identification of bacterial species from positive blood cultures with a DNA-based microarray platform: An observational study. Lancet 375:224&ndash. 2010;0:0-0.

60. Alam FF, Mustafa AS, Khan ZU: Comparative evaluation of (1, 3)-beta-D-glucan, mannan and anti-mannan antibodies, and Candida species-specific snPCR in patients with candidemia. BMC Infect Dis . 2007;7:0-0.

61. Oliveri S, Trovato L, Betta P, et al: Experience with the Platelia Candida ELISA for the diagnosis of invasive candidosis in neonatal patients. Clin Microbiol Infect 14:391&ndash. 2008;0:0-0.

62. Sendid B, Poirot JL, Tabouret M, et al: Combined detection of man- nanaemia and antimannan antibodies as a strategy for the diagnosis of systemic infection caused by pathogenic Candida species. J Med Microbiol 51:433&ndash. 2002;0:0-0.

63. Sendid B, Jouault T, Coudriau R, et al: Increased sensitivity of man- nanemia detection tests by joint detection of alpha- and beta-linked oligomannosides during experimental and human systemic candidiasis. J Clin Microbiol 42:164&ndash. 2004;0:0-0.

64. Sendid B, Dotan N, Nseir S, et al: Antibodies against glucan, chitin, and Saccharomyces cerevisiae mannan as new biomarkers of Candida albicans infection that complement tests based on C. albicans mannan. Clin Vaccine Immunol 15:1868&ndash. 2008;0:0-0.

65. Yera H, Sendid B, Francois N, et al: Contribution of serological tests and blood culture to the early diagnosis of systemic candidiasis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 20:864&ndash. 2001;0:0-0.

66. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al: Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med 34:1589&ndash. 2006;0:0-0.

67. Morrell M, Fraser VJ, Kollef MH: Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: A potential risk factor for hospital mortality. Antimicrob Agents Chemother 49:3640&ndash. 2005;0:0-0.

68. Ferrer R, Artigas A, Suarez D, et al; Edusepsis Study Group: Effec- tiveness of treatments for severe sepsis: A prospective, multicenter, observational study. Am J Respir Crit Care Med 180:861&ndash. 2009;0:0-0.

69. Barie PS, Hydo LJ, Shou J, et al: Influence of antibiotic therapy on mortality of critical surgical illness caused or complicated by infection. Surg Infect (Larchmt) 6:41&ndash. 2005;0:0-0.

70. Castellanos-Ortega A, Suberviola B, García-Astudillo LA, et al: Impact of the Surviving Sepsis Campaign protocols on hospital length of stay and mortality in septic shock patients: Results of a three-year follow-up quasi-experimental study. Crit Care Med 38:1036&ndash. 2010;0:0-0.

71. Puskarich MA, Trzeciak S, Shapiro NI, et al; Emergency Medicine Shock Research Network (EMSHOCKNET): Association between timing of antibiotic administration and mortality from septic shock in patients treated with a quantitative resuscitation protocol. Crit Care Med 39:2066&ndash. 2011;0:0-0.

72. El Solh AA, Akinnusi ME, Alsawalha LN, et al: Outcome of septic shock in older adults after implementation of the sepsis “bundle”. J Am Geriatr Soc 56:272&ndash. 2008;0:0-0.

73. Gurnani PK, Patel GP, Crank CW, et al: Impact of the implementation of a sepsis protocol for the management of fluid-refractory sep- tic shock: A single-center, before-and-after study. Clin Ther 32:1285&ndash. 2010;0:0-0.

74. Larsen GY, Mecham N, Greenberg R: An emergency department septic shock protocol and care guideline for children initiated at triage. Pediatrics 127:e1585&ndash. 2011;0:0-0.

75. Barochia AV, Cui X, Vitberg D, et al: Bundled care for septic shock: An analysis of clinical trials. Crit Care Med 38:668&ndash. 2010;0:0-0.

76. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al; Infectious Diseases Society of America: Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 48:503&ndash. 2009;0:0-0.

77. Leibovici L, Shraga I, Drucker M, et al: The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med 244:379&ndash. 1998;0:0-0.

78. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al: The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 118:146&ndash. 2000;0:0-0.

79. Ali MZ, Goetz MB: A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of single daily dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 24:796&ndash. 1997;0:0-0.

80. Amsden GW, Ballow CH, Bertino JS: Pharmacokinetics and phar- macodynamics of anti-infective agents. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. Seventh edition. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (Eds). Philadelphia, Churchill Livingstone, 2010, pp 297&ndash. 0;0:0-0.

81. Heyland DK, Johnson AP, Reynolds SC, et al: Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in the critical care setting: A systematic review and an economic evaluation. Crit Care Med 39:1792&ndash. 2011;0:0-0.

82. Jensen JU, Hein L, Lundgren B, et al; Procalcitonin And Survival Study (PASS) Group: Procalcitonin-guided interventions against infections to increase early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit: A randomized trial. Crit Care Med 39:2048&ndash. 2011;0:0-0.

83. Brunkhorst FM, Oppert M, Marx G, et al; German Study Group Com- petence Network Sepsis (SepNet): Effect of empirical treatment with moxifloxacin and meropenem vs meropenem on sepsis-related organ dysfunction in patients with severe sepsis: A randomized trial. JAMA 307:2390&ndash. 2012;0:0-0.

84. Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, et al: A survival benefit of combina- tion antibiotic therapy for serious infections associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: A meta-analytic/meta-regression study. Crit Care Med 38:1651&ndash. 2010;0:0-0.

85. Kumar A, Zarychanski R, Light B, et al; Cooperative Antimicrobial Therapy of Septic Shock (CATSS) Database Research Group: Early combination antibiotic therapy yields improved survival compared with monotherapy in septic shock: A propensity-matched analysis. Crit Care Med 38:1773&ndash. 2010;0:0-0.

86. Micek ST, Welch EC, Khan J, et al: Empiric combination antibiotic therapy is associated with improved outcome against sepsis due to Gram-negative bacteria: A retrospective analysis. Antimicrob Agents Chemother 54:1742&ndash. 2010;0:0-0.

87. Al-Hasan MN, Wilson JW, Lahr BD, et al: Beta-lactam and fluoro- quinolone combination antibiotic therapy for bacteremia caused by gram-negative bacilli. Antimicrob Agents Chemother 53:1386&ndash. 2009;0:0-0.

88. Klastersky J: Management of fever in neutropenic patients with different risks of complications. Clin Infect Dis 2004 Suppl 1:S32&ndash. 39;0:0-0.

89. Martin-Loeches I, Lisboa T, Rodriguez A, et al: Combination antibiotic therapy with macrolides improves survival in intubated patients with community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 36:612&ndash. 2010;0:0-0.

90. Rodríguez A, Mendia A, Sirvent JM, et al; CAPUCI Study Group: Combination antibiotic therapy improves survival in patients with community-acquired pneumonia and shock. Crit Care Med 35:1493&ndash. 2007;0:0-0.

91. Baddour LM, Yu VL, Klugman KP, et al; International Pneumococcal Study Group: Combination antibiotic therapy lowers mortality among severely ill patients with pneumococcal bacteremia. Am J Respir Crit Care Med 170:440&ndash. 2004;0:0-0.

92. Safdar N, Handelsman J, Maki DG: Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia? A meta-analysis. Lancet Infect Dis 4:519&ndash. 2004;0:0-0.

93. Paul M, Silbiger I, Grozinsky S, et al: Beta lactam antibiotic mono-therapy versus beta lactam-aminoglycoside antibiotic combination therapy for sepsis. Cochrane Database Syst Rev . 2006;1:0-0.

94. Garnacho-Montero J, Sa-Borges M, Sole-Violan J, et al: Optimal management therapy for Pseudomonas aeruginosa ventilator-associated pneumonia: An observational, multicenter study comparing monotherapy with combination antibiotic therapy. Crit Care Med 35:1888&ndash. 2007;0:0-0.

95. Jain S, Kamimoto L, Bramley AM, et al; 2009 Pandemic Influenza A (H1N1) Virus Hospitalizations Investigation Team: Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med 361:1935&ndash. 2009;0:0-0.

96. Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza; Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al: Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med 362:1708&ndash. 2010;0:0-0.

97. Smith JR, Ariano RE, Toovey S: The use of antiviral agents for the management of severe influenza. Crit Care Med 38(4 Suppl):e43&ndash. 2010;0:0-0.

98. Fiore AE, Fry A, Shay D, et al; Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza—recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 60:1&ndash. 2011;0:0-0.

99. Kalil A: A silent killer: Cytomegalovirus infection in the non- immunocompromised critically ill patient. Crit Care Med 36:3261&ndash. 2008;0:0-0.

100. Ziemann M, Sedemund-Adib B, Reiland P, et al: Increased mortality in long-term intensive care patients with active cytomegalovirus infection. Crit Care Med 36:3145&ndash. 2008;0:0-0.

101. Hotchkiss RS, Opal S: Immunotherapy for sepsis–a new approach against an ancient foe. N Engl J Med 363:87&ndash. 2010;0:0-0.

102. Miller GG, Dummer JS: Herpes simplex and varicella zoster viruses: Forgotten but not gone. Am J Transplant 7:741&ndash. 2007;0:0-0.

103. Jimenez MF, Marshall JC; International Sepsis Forum: Source control in the management of sepsis. Intensive Care Med 2001 Suppl 1:S49&ndash. 27;0:0-0.

104. Moss RL, Musemeche CA, Kosloske AM: Necrotizing fasciitis in chil- dren: Prompt recognition and aggressive therapy improve survival. J Pediatr Surg 31:1142&ndash. 1996;0:0-0.

105. BoyerA, VargasF, CosteF, et al: Influence of surgical treatment timing on mortality from necrotizing soft tissue infections requiring intensive care management. Intensive Care Med 35:847&ndash. 2009;0:0-0.

106. Bufalari A, Giustozzi G, Moggi L: Postoperative intraabdominal abscesses: Percutaneous versus surgical treatment. Acta Chir Belg 96:197&ndash. 1996;0:0-0.

107. O’Grady NP, Alexander M, Dellinger EP, et al: Guidelines for the prevention of intravascular catheter-related infections. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep 51(RR-10):1&ndash. 2002;0:0-0.

108. O’Grady NP, Alexander M, Dellinger EP, et al: Guidelines for the pre- vention of intravascular catheter-related infections. Clin Infect Dis 35:1281&ndash. 2002;0:0-0.

109. Mier J, León EL, Castillo A, et al: Early versus late necrosectomy in severe necrotizing pancreatitis. Am J Surg 173:71&ndash. 1997;0:0-0.

110. van Santvoort HC, Besselink MG, Bakker OJ, et al; Dutch Pancreatitis Study Group: A step-up approach or open necrosectomy for necrotizing pancreatitis. N Engl J Med 362:1491&ndash. 2010;0:0-0.

111. Evans A, Winslow EH: Oxygen saturation and hemodynamic response in critically ill, mechanically ventilated adults during intra-hospital transport. Am J Crit Care 4:106&ndash. 1995;0:0-0.

112. Aitken LM, Williams G, Harvey M, et al: Nursing considerations to complement the Surviving Sepsis Campaign guidelines. Crit Care Med 39:1800&ndash. 2011;0:0-0.

113. Liberati A, D’Amico R, Pifferi S, et al: Antibiotic prophylaxis to reduce respiratory tract infections and mortality in adults receiving intensive care. Cochrane Collaboration 9:1&ndash. 2010;0:0-0.

114. de Jonge E, Schultz MJ, Spanjaard L, et al: Effects of selective decontamination of digestive tract on mortality and acquisition of resistant bacteria in intensive care: A randomised controlled trial. Lancet 362:1011&ndash. 2003;0:0-0.

115. de Smet AM, Kluytmans JA, Cooper BS, et al: Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients. N Engl J Med 360:20&ndash. 2009;0:0-0.

116. Cuthbertson BH, Francis J, Campbell MK, et al; SuDDICU study groups: A study of the perceived risks, benefits and barriers to the use of SDD in adult critical care units (the SuDDICU study). Trials . 2010;11:0-0.

117. de Smet AM, Kluytmans JA, Blok HE, et al: Selective digestive tract decontamination and selective oropharyngeal decontamination and antibiotic resistance in patients in intensive-care units: An open- label, clustered group-randomised, crossover study. Lancet Infect Dis 11:372&ndash. 2011;0:0-0.

118. Oostdijk EA, de Smet AM, Blok HE, et al: Ecological effects of selective decontamination on resistant gram-negative bacterial colonization. Am J Respir Crit Care Med 181:452&ndash. 2010;0:0-0.

119. Ochoa-Ardila ME, García-Cañas A, Gómez-Mediavilla K, et al: Long- term use of selective decontamination of the digestive tract does not increase antibiotic resistance: A 5-year prospective cohort study. Intensive Care Med 37:1458&ndash. 2011;0:0-0.

120. Guidet B, Martinet O, Boulain T, et al: Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6%hydroxyethylstarch 130/0. 4 vs. 0.9%NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: The CRYSTMAS study. Crit Care . 2012;16:0-0.

121. Perner A, Haase N, Guttormsen AB, et al; 6S Trial Group; Scan- dinavian Critical Care Trials Group: Hydroxyethyl starch 130/0. 42 versus Ringer&rsquos acetate in severe sepsis. N Engl J Med 367:124&ndash. 2012;0:0-0.

122. Myburgh JA, Finfer S, Bellomo R, et al; CHEST Investigators; Austra- lian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group: Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N Engl J Med 367:1901&ndash. 2012;0:0-0.

123. Perel P, Roberts I: Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill patients. Cochrane Database Syst Rev . 2011;3:0-0.

124. Schortgen F, Lacherade JC, Bruneel F, et al: Effects of hydroxyethyl- starch and gelatin on renal function in severe sepsis: A multicentre randomised study. Lancet 357:911&ndash. 2001;0:0-0.

125. McIntyre LA, Fergusson D, Cook DJ, et al; Canadian Critical Care Trials Group: Fluid resuscitation in the management of early septic shock (FINESS): A randomized controlled feasibility trial. Can J Anaesth 55:819&ndash. 2008;0:0-0.

126. Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al; German Competence Network Sepsis (SepNet): Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 358:125&ndash. 2008;0:0-0.

127. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, et al; SAFE Study Investigators: A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 350:2247&ndash. 2004;0:0-0.

128. Delaney AP, Dan A, McCaffrey J, et al: The role of albumin as a resus- citation fluid for patients with sepsis: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 39:386&ndash. 2011;0:0-0.

129. Marik PE, Monnet X, Teboul JL: Hemodynamic parameters to guide fluid therapy. Ann Intensive Care . 2011;1:0-0.

130. Marik PE, Cavallazzi R, Vasu T, et al: Dynamic changes in arterial waveform derived variables and fluid responsiveness in mechanically ventilated patients: A systematic review of the literature. Crit Care Med 37:2642&ndash. 2009;0:0-0.

131. Hollenberg SM, Ahrens TS, Annane D, et al: Practice parameters for hemodynamic support of sepsis in adult patients: 2004 update. Crit Care Med 32:1928&ndash. 2004;0:0-0.

132. LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM, et al: Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med 28:2729&ndash. 2000;0:0-0.

133. Martin C, Papazian L, Perrin G, et al: Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest 1993; 103: 1826–.     Martin C, Papazian L, Perrin G, et al: Norepinephrine or dopamine for the treatment of hyperdynamic septic shock? Chest 103: 1826&ndash. 1993;0:0-0.

134. Martin C, Viviand X, Leone M, et al: Effect of norepinephrine on the outcome of septic shock. Crit Care Med 28:2758&ndash. 2000;0:0-0.

135. De Backer D, Creteur J, Silva E, et al: Effects of dopamine, nor- epinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: Which is best? Crit Care Med 2003; 31:1659–.     De Backer D, Creteur J, Silva E, et al: Effects of dopamine, nor- epinephrine, and epinephrine on the splanchnic circulation in septic shock: Which is best? Crit Care Med 31:1659&ndash. 2003;0:0-0.

136. Day NP, Phu NH, Bethell DP, et al: The effects of dopamine and adrenaline infusions on acid-base balance and systemic haemodynamics in severe infection. Lancet 348:219&ndash. 1996;0:0-0.

137. Le Tulzo Y, Seguin P, Gacouin A, et al: Effects of epinephrine on right ventricular function in patients with severe septic shock and right ventricular failure: A preliminary descriptive study. Intensive Care Med 23:664&ndash. 1997;0:0-0.

138. Bollaert PE, Bauer P, Audibert G, et al: Effects of epinephrine on hemodynamics and oxygen metabolism in dopamine-resistant septic shock. Chest 98:949&ndash. 1990;0:0-0.

139. Zhou SX, Qiu HB, Huang YZ, et al: Effects of norepinephrine, epi- nephrine, and norepinephrine-dobutamine on systemic and gastric mucosal oxygenation in septic shock. Acta Pharmacol Sin 23:654&ndash. 2002;0:0-0.

140. Levy B, Bollaert PE, Charpentier C, et al: Comparison of norepi- nephrine and dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and gastric tonometric variables in septic shock: A prospective, randomized study. Intensive Care Med 23:282&ndash. 1997;0:0-0.

141. Mackenzie SJ, Kapadia F, Nimmo GR, et al: Adrenaline in treatment of septic shock: Effects on haemodynamics and oxygen transport. Intensive Care Med 17:36&ndash. 1991;0:0-0.

142. Moran JL, O’Fathartaigh MS, Peisach AR, et al: Epinephrine as an inotropic agent in septic shock: A dose-profile analysis. Crit Care Med 21:70&ndash. 1993;0:0-0.

143. Yamazaki T, Shimada Y, Taenaka N, et al: Circulatory responses to afterloading with phenylephrine in hyperdynamic sepsis. Crit Care Med 10:432&ndash. 1982;0:0-0.

144. Gregory JS, Bonfiglio MF, Dasta JF, et al: Experience with phen- ylephrine as a component of the pharmacologic support of septic shock. Crit Care Med 19:1395&ndash. 1991;0:0-0.

145. Annane D, Vignon P, Renault A, et al; CATS Study Group: Norepi- nephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: A randomised trial. Lancet 370:676&ndash. 2007;0:0-0.

146. Regnier B, Rapin M, Gory G, et al: Haemodynamic effects of dopamine in septic shock. Intensive Care Med 3:47&ndash. 1977;0:0-0.

147. Ruokonen E, Takala J, Kari A, et al: Regional blood flow and oxygen transport in septic shock. Crit Care Med 21:1296&ndash. 1993;0:0-0.

148. Marik PE, Mohedin M: The contrasting effects of dopamine and nor- epinephrine on systemic and splanchnic oxygen utilization in hyper-dynamic sepsis. JAMA 272:1354&ndash. 1994;0:0-0.

149. Patel GP, Grahe JS, Sperry M, et al: Efficacy and safety of dopamine versus norepinephrine in the management of septic shock. Shock 33:375&ndash. 2010;0:0-0.

150. De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al; SOAP II Investigators: Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 362:779&ndash. 2010;0:0-0.

151. De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, et al: Dopamine versus norepi- nephrine in the treatment of septic shock: A meta-analysis*. Crit Care Med 40:725&ndash. 2012;0:0-0.

152. Seguin P, Bellissant E, Le Tulzo Y, et al: Effects of epinephrine compared with the combination of dobutamine and norepinephrine on gastric perfusion in septic shock. Clin Pharmacol Ther 71:381&ndash. 2002;0:0-0.

153. Myburgh JA, Higgins A, Jovanovska A, et al; CAT Study investiga- tors: A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med 34:2226&ndash. 2008;0:0-0.

154. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, et al: Phenylephrine versus nor- epinephrine for initial hemodynamic support of patients with septic shock: A randomized, controlled trial. Crit Care . 2008;12:0-0.

155. Landry DW, Levin HR, Gallant EM, et al: Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock. Circulation 95:1122&ndash. 1997;0:0-0.

156. Patel BM, Chittock DR, Russell JA, et al: Beneficial effects of short- term vasopressin infusion during severe septic shock. Anesthesiology 96:576&ndash. 2002;0:0-0.

157. Dünser MW, Mayr AJ, Ulmer H, et al: Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: A prospective, randomized, controlled study. Circulation 107:2313&ndash. 2003;0:0-0.

158. Holmes CL, Patel BM, Russell JA, et al: Physiology of vasopressin rel- evant to management of septic shock. Chest 120:989&ndash. 2001;0:0-0.

159. Malay MB, Ashton RC Jr, Landry DW, et al: Low-dose vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock. J Trauma 47:699&ndash703. 1999;0:0-0.

160. Holmes CL, Walley KR, Chittock DR, et al: The effects of vasopressin on hemodynamics and renal function in severe septic shock: A case series. Intensive Care Med 27:1416&ndash. 2001;0:0-0.

161. Lauzier F, Lévy B, Lamarre P, et al: Vasopressin or norepinephrine in early hyperdynamic septic shock: A randomized clinical trial. Intensive Care Med 32:1782&ndash. 2006;0:0-0.

162. O’Brien A, Clapp L, Singer M: Terlipressin for norepinephrine-resistant septic shock. Lancet 359:1209&ndash. 2002;0:0-0.

163. Sharshar T, Blanchard A, Paillard M, et al: Circulating vasopressin levels in septic shock. Crit Care Med 31:1752&ndash. 2003;0:0-0.

164. Russell JA, Walley KR, Singer J, et al; VASST Investigators: Vaso- pressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med 358:877&ndash. 2008;0:0-0.

165. Dünser MW, Mayr AJ, Tür A, et al: Ischemic skin lesions as a compli- cation of continuous vasopressin infusion in catecholamine-resistant vasodilatory shock: Incidence and risk factors. Crit Care Med 31:1394&ndash. 2003;0:0-0.

166. Albanèse J, Leone M, Delmas A, et al: Terlipressin or norepinephrine in hyperdynamic septic shock: A prospective, randomized study. Crit Care Med 33:1897&ndash. 2005;0:0-0.

167. Morelli A, Ertmer C, Lange M, et al: Effects of short-term simultaneous infusion of dobutamine and terlipressin in patients with septic shock: The DOBUPRESS study. Br J Anaesth 100:494&ndash. 2008;0:0-0.

168. Morelli A, Ertmer C, Rehberg S, et al: Continuous terlipressin versus vasopressin infusion in septic shock (TERLIVAP): A randomized, controlled pilot study. Crit Care . 2009;13:0-0.

169. Bellomo R, Chapman M, Finfer S, et al: Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: A placebo-controlled ran- domised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 356:2139&ndash. 2000;0:0-0.

170. Kellum JA, M Decker J: Use of dopamine in acute renal failure: A meta-analysis. Crit Care Med 29:1526&ndash. 2001;0:0-0.

171. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, et al: A trial of goal-oriented hemody- namic therapy in critically ill patients. Svo2 Collaborative Group. N Engl J Med 333:1025&ndash. 1995;0:0-0.

172. Hayes MA, Timmins AC, Yau EH, et al: Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med 330:1717&ndash. 1994;0:0-0.

173. Annane D, Sébille V, Charpentier C, et al: Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288:862&ndash. 2002;0:0-0.

174. Briegel J, Forst H, Haller M, et al: Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: A prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med 27:723&ndash. 1999;0:0-0.

175. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, et al: Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 26:645&ndash. 1998;0:0-0.

176. Sprung CL, Annane D, Keh D, et al; CORTICUS Study Group: Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 358:111&ndash. 2008;0:0-0.

177. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, et al: Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: A systematic review. JAMA 301:2362&ndash. 2009;0:0-0.

178. Sligl WI, Milner DA Jr, Sundar S, et al: Safety and efficacy of cortico- steroids for the treatment of septic shock: A systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 49:93&ndash. 2009;0:0-0.

179. Patel GP, Balk RA: Systemic steroids in severe sepsis and septic shock. Am J Respir Crit Care Med 185:133&ndash. 2012;0:0-0.

180. Oppert M, Schindler R, Husung C, et al: Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyper-dynamic septic shock. Crit Care Med 33:2457&ndash. 2005;0:0-0.

181. Yildiz O, Doganay M, Aygen B, et al: Physiological-dose steroid therapy in sepsis [ISRCTN36253388]. Crit Care 6:251&ndash. 2002;0:0-0.

182. Briegel J, Sprung CL, Annane D, et al; CORTICUS Study Group: Multicenter comparison of cortisol as measured by different methods in samples of patients with septic shock. Intensive Care Med 35:2151&ndash. 2009;0:0-0.

183. Allolio B, Dörr H, Stuttmann R, et al: Effect of a single bolus of etomi- date upon eight major corticosteroid hormones and plasma ACTH. Clin Endocrinol (Oxf) 22:281&ndash. 1985;0:0-0.

184. Jabre P, Combes X, Lapostolle F, et al; KETASED Collaborative Study Group: Etomidate versus ketamine for rapid sequence intuba- tion in acutely ill patients: A multicentre randomised controlled trial. Lancet 374:293&ndash. 2009;0:0-0.

185. Cuthbertson BH, Sprung CL, Annane D, et al: The effects of etomidate on adrenal responsiveness and mortality in patients with septic shock. Intensive Care Med 35:1868&ndash. 2009;0:0-0.

186. Keh D, Boehnke T, Weber-Cartens S, et al: Immunologic and hemo- dynamic effects of “low-dose” hydrocortisone in septic shock: A double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Am J Respir Crit Care Med 167:512&ndash. 2003;0:0-0.

187. Huh JW, Choi HS, Lim CM, et al: Low-dose hydrocortisone treatment for patients with septic shock: A pilot study comparing 3 days with 7 days. Respirology 16:1088&ndash. 2011;0:0-0.

188. Confalonieri M, Urbino R, Potena A, et al: Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia: A preliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med 171:242&ndash. 2005;0:0-0.

189. Meijvis SC, Hardeman H, Remmelts HH, et al: Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 377:2023&ndash. 2011;0:0-0.

190. Weber-Carstens S, Deja M, Bercker S, et al: Impact of bolus application of low-dose hydrocortisone on glycemic control in septic shock patients. Intensive Care Med 33:730&ndash. 2007;0:0-0.

191. Hébert PC, Wells G, Blajchman MA, et al: A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 340:409&ndash. 1999;0:0-0.

192. Hajjar LA, Vincent JL, Galas FR, et al: Transfusion requirements after cardiac surgery: The TRACS randomized controlled trial. JAMA 304:1559&ndash. 2010;0:0-0.

193. Marik PE, Sibbald WJ: Effect of stored-blood transfusion on oxygen delivery in patients with sepsis. JAMA 269:3024&ndash. 1993;0:0-0.

194. Lorente JA, Landín L, De Pablo R, et al: Effects of blood transfusion on oxygen transport variables in severe sepsis. Crit Care Med 21:1312&ndash. 1993;0:0-0.

195. Fernandes CJ Jr, Akamine N, De Marco FV, et al: Red blood cell transfusion does not increase oxygen consumption in critically ill septic patients. Crit Care 5:362&ndash. 2001;0:0-0.

196. Corwin HL, Gettinger A, Rodriguez RM, et al: Efficacy of recombinant human erythropoietin in the critically ill patient: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Crit Care Med 27:2346&ndash. 1999;0:0-0.

197. Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, et al; EPO Critical Care Trials Group: Efficacy of recombinant human erythropoietin in critically ill patients: A randomized controlled trial. JAMA 288:2827&ndash. 2002;0:0-0.

198. College of American Pathologists: Practice parameter for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate, and platelets. JAMA 271:777&ndash. 1994;0:0-0.

199. Canadian Medical Association Expert Working Group: Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and children. Can Med Assoc J 156:S1&ndash. 1997;0:0-0.

200. American Society of Anaesthesiologists Task Force on Blood Com- ponent Therapy: Practice guidelines for blood component therapy. Anesthesiology 84:732&ndash. 1996;0:0-0.

201. Liumbruno G, Bennardello F, Lattanzio A, et al; Italian Society of Transfusion Medicine and Immunohaematology (SIMTI) Work Group: Recommendations for the transfusion of plasma and platelets. Blood Transfus 7:132&ndash. 2009;0:0-0.

202. Abdel-Wahab OI, Healy B, Dzik WH: Effect of fresh-frozen plasma transfusion on prothrombin time and bleeding in patients with mild coagulation abnormalities. Transfusion 46:1279&ndash. 2006;0:0-0.

203. Stanworth SJ, Walsh TS, Prescott RJ, et al; Intensive Care Study of Coagulopathy (ISOC) investigators: A national study of plasma use in critical care: Clinical indications, dose and effect on prothrombin time. Crit Care . 2011;15:0-0.

204. Warren BL, Eid A, Singer P, et al; KyberSept Trial Study Group: Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: A randomized controlled trial. JAMA 286:1869&ndash. 2001;0:0-0.

205. Wiedermann CJ, Hoffmann JN, Juers M, et al; KyberSept Investiga- tors: High-dose antithrombin III in the treatment of severe sepsis in patients with a high risk of death: Efficacy and safety. Crit Care Med 34:285&ndash. 2006;0:0-0.

206. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, et al; American Society of Clinical Oncology: Platelet transfusion for patients with cancer: Clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 19:1519&ndash. 2001;0:0-0.

207. Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol 122:10&ndash. 2003;0:0-0.

208. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, et al; Score-Based Immunoglobulin Therapy of Sepsis (SBITS) Study Group: Score-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS study. Crit Care Med 35:2693&ndash. 2007;0:0-0.

209. Brocklehurst P, Farrell B, King A, et al; INIS Collaborative Group: Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N Engl J Med 365:1201&ndash. 2011;0:0-0.

210. Alejandria MM, Lansang MA, Dans LF, et al: Intravenous immuno- globulin for treating sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst Rev . 2002;1:0-0.

211. Burns ER, Lee V, Rubinstein A: Treatment of septic thrombocytopenia with immune globulin. J Clin Immunol 11:363&ndash. 1991;0:0-0.

212. Darenberg J, Ihendyane N, Sjölin J, et al; StreptIg Study Group: Intra- venous immunoglobulin G therapy in streptococcal toxic shock syndrome: A European randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Infect Dis 37:333&ndash. 2003;0:0-0.

213. Hentrich M, Fehnle K, Ostermann H, et al: IgMA-enriched immuno- globulin in neutropenic patients with sepsis syndrome and septic shock: A randomized, controlled, multiple-center trial. Crit Care Med 34:1319&ndash. 2006;0:0-0.

214. Rodríguez A, Rello J, Neira J, et al: Effects of high-dose of intrave- nous immunoglobulin and antibiotics on survival for severe sepsis undergoing surgery. Shock 23:298&ndash. 2005;0:0-0.

215. Pildal J, Gøtzsche PC: Polyclonal immunoglobulin for treatment of bacterial sepsis: A systematic review. Clin Infect Dis 39:38&ndash. 2004;0:0-0.

216. Laupland KB, Kirkpatrick AW, Delaney A: Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 35:2686&ndash. 2007;0:0-0.

217. Kreymann KG, de Heer G, Nierhaus A, et al: Use of polyclonal immu- noglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit Care Med 35:2677&ndash. 2007;0:0-0.

218. Turgeon AF, Hutton B, Fergusson DA, et al: Meta-analysis: Intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis. Ann Intern Med 146:193&ndash. 2007;0:0-0.

219. Angstwurm MW, Engelmann L, Zimmermann T, et al: Selenium in Intensive Care (SIC): Results of a prospective randomized, placebo- controlled, multiple-center study in patients with severe systemic inflammatory response syndrome, sepsis, and septic shock. Crit Care Med 35:118&ndash. 2007;0:0-0.

220. Forceville X, Laviolle B, Annane D, et al: Effects of high doses of selenium, as sodium selenite, in septic shock: A placebo-controlled, randomized, double-blind, phase II study. Crit Care . 2007;11:0-0.

221. Manzanares W, Biestro A, Torre MH, et al: High-dose selenium reduces ventilator-associated pneumonia and illness severity in critically ill patients with systemic inflammation. Intensive Care Med 37:1120&ndash. 2011;0:0-0.

222. Berger MM, Eggimann P, Heyland DK, et al: Reduction of nosocomial pneumonia after major burns by trace element supplementation: Aggregation of two randomised trials. Crit Care . 2006;10:0-0.

223. Mishra V, Baines M, Perry SE, et al: Effect of selenium supplemen- tation on biochemical markers and outcome in critically ill patients. Clin Nutr 26:41&ndash. 2007;0:0-0.

224. Andrews PJ, Avenell A, Noble DW, et al; Scottish Intensive care Glu- tamine or seleNium Evaluative Trial Trials Group: Randomised trial of glutamine, selenium, or both, to supplement parenteral nutrition for critically ill patients. BMJ . 2011;342:0-0.

225. Wang Z, Forceville X, Van Antwerpen P, et al: A large-bolus injection, but not continuous infusion of sodium selenite improves outcome in peritonitis. Shock 32:140&ndash. 2009;0:0-0.

226. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al; Recombinant human pro- tein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group: Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 344:699&ndash. 2001;0:0-0.

227. Abraham E, Laterre PF, Garg R, et al; Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group: Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 353:1332&ndash. 2005;0:0-0.

228. Nadel S, Goldstein B, Williams MD, et al; REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective (RESOLVE) study group: Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: A multicentre phase III randomised controlled trial. Lancet 369:836&ndash. 2007;0:0-0.

229. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al: The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 149(3 Pt 1):818&ndash. 1994;0:0-0.

230. Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, et al: Acute respiratory distress syndrome: The Berlin definition. JAMA 307:25226&ndash. 2012;0:0-0.

231. Acute Respiratory Distress Syndrome Network: Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 342:1301&ndash. 2000;0:0-0.

232. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al: Effect of a protective-venti- lation strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 338:347&ndash. 1998;0:0-0.

233. Brochard L, Roudot-Thoraval F, Roupie E, et al: Tidal volume reduction for prevention of ventilator-induced lung injury in acute respiratory distress syndrome. The Multicenter Trail Group on Tidal Volume reduction in ARDS. Am J Respir Crit Care Med 158:1831&ndash. 1998;0:0-0.

234. Brower RG, Shanholtz CB, Fessler HE, et al: Prospective, randomized, controlled clinical trial comparing traditional versus reduced tidal volume ventilation in acute respiratory distress syndrome patients. Crit Care Med 27:1492&ndash. 1999;0:0-0.

235. Stewart TE, Meade MO, Cook DJ, et al: Evaluation of a ventilation strategy to prevent barotrauma in patients at high risk for acute respiratory distress syndrome. Pressure- and Volume-Limited Ventilation Strategy Group. N Engl J Med 338:355&ndash. 1998;0:0-0.

236. Eichacker PQ, Gerstenberger EP, Banks SM, et al: Meta-analysis of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome trials testing low tidal volumes. Am J Respir Crit Care Med 166:1510&ndash. 2002;0:0-0.

237. Putensen C, Theuerkauf N, Zinserling J, et al: Meta-analysis: Ventila- tion strategies and outcomes of the acute respiratory distress syndrome and acute lung injury. Ann Intern Med 151:566&ndash. 2009;0:0-0.

238. Burns KE, Adhikari NK, Slutsky AS, et al: Pressure and volume limited ventilation for the ventilatory management of patients with acute lung injury: A systematic review and meta-analysis. PLoS ONE . 2011;6:0-0.

239. Tobin MJ: Culmination of an era in research on the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 342:1360&ndash. 2000;0:0-0.

240. Marini JJ, Gattinoni L: Ventilatory management of acute respiratory distress syndrome: A consensus of two. Crit Care Med 32:250&ndash. 2004;0:0-0.

241. Hager DN, Krishnan JA, Hayden DL, et al; ARDS Clinical Trials Net- work: Tidal volume reduction in patients with acute lung injury when plateau pressures are not high. Am J Respir Crit Care Med 172:1241&ndash. 2005;0:0-0.

242. Checkley W, Brower R, Korpak A, et al; Acute Respiratory Distress Syndrome Network Investigators: Effects of a clinical trial on mechanical ventilation practices in patients with acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 177:1215&ndash. 2008;0:0-0.

243. Kallet RH, Jasmer RM, Luce JM, et al: The treatment of acidosis in acute lung injury with tris-hydroxymethyl aminomethane (THAM). Am J Respir Crit Care Med 161(4 Pt 1):1149&ndash. 2000;0:0-0.

244. Weber T, Tschernich H, Sitzwohl C, et al: Tromethamine buffer modi- fies the depressant effect of permissive hypercapnia on myocardial contractility in patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 162(4 Pt 1):1361&ndash. 2000;0:0-0.

245. Determann RM, Royakkers A, Wolthuis EK, et al: Ventilation with lower tidal volumes as compared with conventional tidal volumes for patients without acute lung injury: A preventive randomized controlled trial. Crit Care . 2010;14:0-0.

246. Yilmaz M, Keegan MT, Iscimen R, et al: Toward the prevention of acute lung injury: Protocol-guided limitation of large tidal volume ventilation and inappropriate transfusion. Crit Care Med 35:1660&ndash6. 2007;0:0-0.

247. Gajic O, Dara SI, Mendez JL, et al: Ventilator-associated lung injury in patients without acute lung injury at the onset of mechanical ventilation. Crit Care Med 32:1817&ndash. 2004;0:0-0.

248. Schultz MJ: Lung-protective mechanical ventilation with lower tidal volumes in patients not suffering from acute lung injury: A review of clinical studies. Med Sci Monit 14:RA22&ndash. 2008;0:0-0.

249. Marini JJ, Ravenscraft SA: Mean airway pressure: Physiologic deter- minants and clinical importance–Part 1: Physiologic determinants and measurements. Crit Care Med 20:1461&ndash. 1992;0:0-0.

250. Gattinoni L, Marcolin R, Caspani ML, et al: Constant mean airway pressure with different patterns of positive pressure breathing during the adult respiratory distress syndrome. Bull Eur Physiopathol Respir 21:275&ndash. 1985;0:0-0.

251. Pesenti A, Marcolin R, Prato P, et al: Mean airway pressure vs. positive end-expiratory pressure during mechanical ventilation. Crit Care Med 13:34&ndash. 1985;0:0-0.

252. Mercat A, Richard JC, Vielle B, et al; Expiratory Pressure (Express) Study Group: Positive end-expiratory pressure setting in adults with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: A randomized controlled trial. JAMA 299:646&ndash. 2008;0:0-0.

253. Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, et al; Lung Open Ventilation Study Investigators: Ventilation strategy using low tidal volumes, rekruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: A randomized controlled trial. JAMA 299:637&ndash. 2008;0:0-0.

254. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, et al; National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network: Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 351:327&ndash. 2004;0:0-0.

255. Briel M, Meade M, Mercat A, et al: Higher vs lower positive end-expi- ratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: Systematic review and meta-analysis. JAMA 303:865&ndash. 2010;0:0-0.

256. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al: Beneficial effects of the “open lung approach” with low distending pressures in acute respiratory distress syndrome. A prospective randomized study on mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 152(6 Pt 1):1835&ndash. 1995;0:0-0.

257. Gattinoni L, Caironi P, Cressoni M, et al: Lung rekruitment in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 354:1775&ndash. 2006;0:0-0.

258. Pipeling MR, Fan E: Therapies for refractory hypoxemia in acute respiratory distress syndrome. JAMA 304:2521&ndash. 2010;0:0-0.

259. Fan E, Wilcox ME, Brower RG, et al: Rekruitment maneuvers for acute lung injury: A systematic review. Am J Respir Crit Care Med 178:1156&ndash. 2008;0:0-0.

260. Stocker R, Neff T, Stein S, et al: Prone postioning and low-volume pressure-limited ventilation improve survival in patients with severe ARDS. Chest 111:1008&ndash. 1997;0:0-0.

261. Lamm WJ, Graham MM, Albert RK: Mechanism by which the prone position improves oxygenation in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 150:184&ndash. 1994;0:0-0.

262. Jolliet P, Bulpa P, Chevrolet JC: Effects of the prone position on gas exchange and hemodynamics in severe acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 26:1977&ndash. 1998;0:0-0.

263. Guerin C, Gaillard S, Lemasson S, et al: Effects of systematic prone positioning in hypoxemic acute respiratory failure: A randomized controlled trial. JAMA 292:2379&ndash. 2004;0:0-0.

264. Taccone P, Pesenti A, Latini R, et al; Prone-Supine II Study Group: Prone positioning in patients with moderate and severe acute respiratory distress syndrome: A randomized controlled trial. JAMA 302:1977&ndash. 2009;0:0-0.

265. Mancebo J, Fernández R, Blanch L, et al: A multicenter trial of pro- longed prone ventilation in severe acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 173:1233&ndash. 2006;0:0-0.

266. Gattinoni L, Tognoni G, Pesenti A, et al; Prone-Supine Study Group: Effect of prone positioning on the survival of patients with acute respiratory failure. N Engl J Med 345:568&ndash. 2001;0:0-0.

267. Sud S, Friedrich JO, Taccone P, et al: Prone ventilation reduces mor- tality in patients with acute respiratory failure and severe hypoxemia: Systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med 36:585&ndash. 2010;0:0-0.

268. Sud S, Sud M, Friedrich JO, et al: High frequency oscillation in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syn- drome (ARDS): Systematic review and meta-analysis. BMJ . 2010;340:0-0.

269. Noah MA, Peek GJ, Finney SJ, et al: Referral to an extracorporeal membrane oxygenation center and mortality among patients with severe 2009 influenza A(H1N1). JAMA 306:1659&ndash. 2011;0:0-0.

270. Checkley W: Extracorporeal membrane oxygenation as a first-line treatment strategy for ARDS: Is the evidence sufficiently strong? JAMA 2011; 306:1703–.     Checkley W: Extracorporeal membrane oxygenation as a first-line treatment strategy for ARDS: Is the evidence sufficiently strong? JAMA 306:1703&ndash. 2011;0:0-0.

271. Peek GJ, Mugford M, Tiruvoipati R, et al; CESAR Trial Collaboration: Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): A multicentre randomised controlled trial. Lancet 374:1351&ndash. 2009;0:0-0.

272. Adhikari NK, Burns KE, Friedrich JO, et al: Effect of nitric oxide on oxygenation and mortality in acute lung injury: Systematic review and meta-analysis. BMJ . 2007;334:0-0.

273. Drakulovic MB, Torres A, Bauer TT, et al: Supine body position as a risk factor for nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients: A randomised trial. Lancet 354:1851&ndash. 1999;0:0-0.

274. van Nieuwenhoven CA, Vandenbroucke-Grauls C, van Tiel FH, et al: Feasibility and effects of the semirecumbent position to prevent ventilator-associated pneumonia: A randomized study. Crit Care Med 34:396&ndash. 2006;0:0-0.

275. Antonelli M, Conti G, Rocco M, et al: A comparison of noninvasive positive-pressure ventilation and conventional mechanical ventilation in patients with acute respiratory failure. N Engl J Med 339:429&ndash. 1998;0:0-0.

276. Ferrer M, Esquinas A, Leon M, et al: Noninvasive ventilation in severe hypoxemic respiratory failure: A randomized clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 168:1438&ndash. 2003;0:0-0.

277. Rana S, Jenad H, Gay PC, et al: Failure of non-invasive ventilation in patients with acute lung injury: Observational cohort study. Crit Care . 2006;10:0-0.

278. Domenighetti G, Moccia A, Gayer R: Observational case-control study of non-invasive ventilation in patients with ARDS. Monaldi Arch Chest Dis 69:5&ndash. 2008;0:0-0.

279. Ely W, Baker AB, Dunagen DP: Effect on the duration of mechanical ventilation of identifying patients capable of breathing spontaneously. New Engl J Med 335:1865&ndash. 1996;0:0-0.

280. Kress JP, Pohlman AS, O’Connor MF, et al: Daily interruption of sed- ative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med 342:1471&ndash. 2000;0:0-0.

281. Girard TD, Kress JP, Fuchs BD, et al: Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients in intensive care (Awakening and Breathing Controlled trial): A randomised controlled trial. Lancet 371:126&ndash. 2008;0:0-0.

282. Iberti TJ, Fischer EP, Leibowitz AB, et al: A multicenter study of physi- cians’ knowledge of the pulmonary artery catheter. Pulmonary Artery Catheter Study Group. JAMA 264:2928&ndash. 1990;0:0-0.

283. Al-Kharrat T, Zarich S, Amoateng-Adjepong Y, et al: Analysis of observer variability in measurement of pulmonary artery occlusion pressures. Am J Respir Crit Care Med 160:415&ndash. 1999;0:0-0.

284. Connors AF Jr, McCaffree DR, Gray BA: Evaluation of right-heart catheterization in the critically ill patient without acute myocardial infarction. N Engl J Med 308:263&ndash. 1983;0:0-0.

285. Osman D, Ridel C, Ray P, et al: Cardiac filling pressures are not appropriate to predict hemodynamic response to volume challenge. Crit Care Med 35:64&ndash. 2007;0:0-0.

286. Richard C, Warszawski J, Anguel N, et al; French Pulmonary Artery Catheter Study Group: Early use of the pulmonary artery catheter and outcomes in patients with shock and acute respiratory distress syndrome: A randomized controlled trial. JAMA 290:2713&ndash. 2003;0:0-0.

287. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network; Wheeler AP, Bernard GR, Thompson BT, et al: Pulmonary-artery versus central venous catheter to guide treatment of acute lung injury. N Engl J Med 354:2213&ndash. 2006;0:0-0.

288. Sandham JD, Hull RD, Brant RF, et al; Canadian Critical Care Clinical Trials Group: A randomized, controlled trial of the use of pulmonary-artery catheters in high-risk surgical patients. N Engl J Med 348: 5&ndash. 2003;0:0-0.

289. Shah MR, Hasselblad V, Stevenson LW, et al: Impact of the pulmonary artery catheter in critically ill patients: Meta-analysis of randomized clinical trials. JAMA 294:1664&ndash. 2005;0:0-0.

290. Harvey S, Harrison DA, Singer M, et al; PAC-Man study collaboration: Assessment of the clinical effectiveness of pulmonary artery catheters in management of patients in intensive care (PAC-Man): A randomised controlled trial. Lancet 366:472&ndash. 2005;0:0-0.

291. Harvey S, Young D, Brampton W, et al: Pulmonary artery catheters for adult patients in intensive care. Cochrane Database Syst Rev . 2006;0:0-0.

292. Sibbald WJ, Short AK, Warshawski FJ, et al: Thermal dye measure- ments of extravascular lung water in critically ill patients. Intravascular Starling forces and extravascular lung water in the adult respiratory distress syndrome. Chest 87:585&ndash. 1985;0:0-0.

293. Martin GS, Mangialardi RJ, Wheeler AP, et al: Albumin and furosemide therapy in hypoproteinemic patients with acute lung injury. Crit Care Med 30:2175&ndash. 2002;0:0-0.

294. Mitchell JP, Schuller D, Calandrino FS, et al: Improved outcome based on fluid management in critically ill patients requiring pulmonary artery catheterization. Am Rev Respir Dis 145:990&ndash. 1992;0:0-0.

295. Schuller D, Mitchell JP, Calandrino FS, et al: Fluid balance during pulmonary edema. Is fluid gain a marker or a cause of poor outcome? Chest 100:1068&ndash. 1991;0:0-0.

296. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network; Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, et al: Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 354:2564&ndash. 2006;0:0-0.

297. Perkins GD, McAuley DF, Thickett DR, et al: The beta-agonist lung injury trial (BALTI): A randomized placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 173:281&ndash. 2006;0:0-0.

298. Matthay MA, Brower RG, Carson S, et al: Randomized, placebo- controlled clinical trial of an aerolosolized β-2 agonist for treatment of acute lung injury. Am J Resp Crit Care Med 184:561&ndash. 2011;0:0-0.

299. Gao Smith F, Perkins GD, Gates S, et al; BALTI-2 study investigators: Effect of intravenous ß-2 agonist treatment on clinical outcomes in acute respiratory distress syndrome (BALTI-2): A multicentre, randomised controlled trial. Lancet 379:229&ndash. 2012;0:0-0.

300. Marx WH, DeMaintenon NL, Mooney KF, et al: Cost reduction and outcome improvement in the intensive care unit. J Trauma 46:625&ndash9. 1999;0:0-0.

301. MacLaren R, Plamondon JM, Ramsay KB, et al: A prospective evalu- ation of empiric versus protocol-based sedation and analgesia. Pharmacotherapy 20:662&ndash. 2000;0:0-0.

302. Brook AD, Ahrens TS, Schaiff R, et al: Effect of a nursing-implemented sedation protocol on the duration of mechanical ventilation. Crit Care Med 27:2609&ndash. 1999;0:0-0.

303. Shehabi Y, Bellomo R, Reade MC: Early intensive care sedation predicts long-term mortality in ventilated critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 186:724&ndash. 2012;0:0-0.

304. Strøm T, Martinussen T, Toft P: A protocol of no sedation for critically ill patients receiving mechanical ventilation: A randomised trial. Lancet 375:475&ndash. 2010;0:0-0.

305. Devlin JW, Boleski G, Mlynarek M, et al: Motor Activity Assessment Scale: A valid and reliable sedation scale for use with mechanically ventilated patients in an adult surgical intensive care unit. Crit Care Med 27:1271&ndash. 1999;0:0-0.

306. De Jonghe B, Cook D, Sharshar T, et al: Acquired neuromuscular disorders in critically ill patients: A systematic review. Groupe de Reflexion et d&rsquoEtude sur les Neuromyopathies En Reanimation. Intensive Care Med 24:1242&ndash. 1998;0:0-0.

307. Kollef MH, Levy NT, Ahrens TS, et al: The use of continuous i. v. seda- tion is associated with prolongation of mechanical ventilation. Chest 114:541&ndash. 1998;0:0-0.

308. Mehta S, Burry L, Cook D, et al, SLEAP Investigators; Canadian Critical Care Trials Group: Daily sedation interruption in mechanically ventilated critically ill patients cared for with a sedation protocol: a randomized controlled trial. JAMA 308:1985&ndash. 2012;0:0-0.

309. Kress JP, Vinayak AG, Levitt J, et al: Daily sedative interruption in mechanically ventilated patients at risk for coronary artery disease. Crit Care Med 35:365&ndash. 2007;0:0-0.

310. Schweickert WD, Pohlman MC, Pohlman AS, et al: Early physical and occupational therapy in mechanically ventilated, critically ill patients: A randomised controlled trial. Lancet 373:1874&ndash. 2009;0:0-0.

311. Klessig HT, Geiger HJ, Murray MJ, et al: A national survey on the practice patterns of anesthesiologist intensivists in the use of muscle relaxants. Crit Care Med 20:1341&ndash. 1992;0:0-0.

312. Murray MJ, Cowen J, DeBlock H, et al; Task Force of the American College of Critical Care Medicine (ACCM) of the Society of Critical Care Medicine (SCCM), American Society of Health-System Pharmacists, American College of Chest Physicians: Clinical practice guidelines for sustained neuromuscular blockade in the adult criti- cally ill patient. Crit Care Med 30:142&ndash. 2002;0:0-0.

313. Hansen-Flaschen JH, Brazinsky S, Basile C, et al: Use of sedating drugs and neuromuscular blocking agents in patients requiring mechanical ventilation for respiratory failure. A national survey. JAMA 266:2870&ndash. 1991;0:0-0.

314. Freebairn RC, Derrick J, Gomersall CD, et al: Oxygen delivery, oxygen consumption, and gastric intramucosal pH are not improved by a computer-controlled, closed-loop, vecuronium infusion in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 25:72&ndash. 1997;0:0-0.

315. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, et al; ACURASYS Study Investi- gators: Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 363:1107&ndash. 2010;0:0-0.

316. Forel JM, Roch A, Marin V, et al: Neuromuscular blocking agents decrease inflammatory response in patients presenting with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 34:2749&ndash. 2006;0:0-0.

317. Shapiro BA, Warren J, Egol AB, et al: Practice parameters for sus- tained neuromuscular blockade in the adult critically ill patient: An executive summary. Society of Critical Care Medicine. Crit Care Med 23:1601&ndash. 1995;0:0-0.

318. Meyer KC, Prielipp RC, Grossman JE, et al: Prolonged weakness after infusion of atracurium in two intensive care unit patients. Anesth Analg 78:772&ndash. 1994;0:0-0.

319. Lacomis D, Petrella JT, Giuliani MJ: Causes of neuromuscular weak- ness in the intensive care unit: A study of ninety-two patients. Mus- cle Nerve 21:610&ndash. 1998;0:0-0.

320. Rudis MI, Sikora CA, Angus E, et al: A prospective, randomized, controlled evaluation of peripheral nerve stimulation versus standard clinical dosing of neuromuscular blocking agents in critically ill patients. Crit Care Med 25:575&ndash. 1997;0:0-0.

321. Frankel H, Jeng J, Tilly E, et al: The impact of implementation of neu- romuscular blockade monitoring standards in a surgical intensive care unit. Am Surg 62:503&ndash. 1996;0:0-0.

322. Strange C, Vaughan L, Franklin C, et al: Comparison of train-of-four and best clinical assessment during continuous paralysis. Am J Respir Crit Care Med 156:1556&ndash. 1997;0:0-0.

323. van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al: Intensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 345:1359&ndash. 2001;0:0-0.

324. Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al: Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 354:449&ndash. 2006;0:0-0.

325. Arabi YM, Dabbagh OC, Tamim HM, et al: Intensive versus conven- tional insulin therapy: A randomized controlled trial in medical and surgical critically ill patients. Crit Care Med 36:3190&ndash. 2008;0:0-0.

326. De La Rosa GDC, Hernando Donado J, Restrepo AH: Strict glycaemic control in patients hospitalised in a mixed medical and surgical intensive care unit: A randomised clinical trial. Critical Care . 2008;12:0-0.

327. Annane D, Cariou A, Maxime V, et al; COIITSS Study Investigators: Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults: A randomized controlled trial. JAMA 303:341&ndash. 2010;0:0-0.

328. The NICE-SUGAR Study Investigators: Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 360:1283&ndash. 2009;0:0-0.

329. Preiser JC, Devos P, Ruiz-Santana S, et al: A prospective randomised multi-centre controlled trial on tight glucose control by intensive insulin therapy in adult intensive care units: The Glucontrol study. Intensive Care Med 35:1738&ndash. 2009;0:0-0.

330. Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ: Benefits and risks of tight glucose control in critically ill adults: A meta-analysis. JAMA 300:933&ndash. 2008;0:0-0.

331. Griesdale DE, de Souza RJ, van Dam RM, et al: Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: A meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ 180:821&ndash. 2009;0:0-0.

332. Marik PE, Preiser JC: Toward understanding tight glycemic control in the ICU: A systematic review and metaanalysis. Chest 137:544&ndash. 2010;0:0-0.

333. Friedrich JO, Chant C, Adhikari NK: Does intensive insulin therapy really reduce mortality in critically ill surgical patients? A reanalysis of meta-analytic data. Crit Care . 2010;14:0-0.

334. Kansagara D, Fu R, Freeman M, et al: Intensive insulin therapy in hospitalized patients: A systematic review. Ann Intern Med 154:268&ndash. 2011;0:0-0.

335. Peberdy MA, Callaway CW, Neumar RW, et al: Part 9: post-cardiac arrest care: 2010 American Heart Association Guidelines for Car- diopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation 122(18 Suppl 3):S768&ndash. 2010;0:0-0.

336. Qaseem A, Humphrey LL, Chou R, et al; Clinical Guidelines Com- mittee of the American College of Physicians: Use of intensive insu- lin therapy for the management of glycemic control in hospitalized patients: A clinical practice guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med 154:260&ndash. 2011;0:0-0.

337. Moghissi ES, Korytkowski MT, DiNardo M, et al; American Association of Clinical Endocrinologists; American Diabetes Association: American Association of Clinical Endocrinologists and American Diabetes Association consensus statement on inpatient glycemic control. Diabetes Care 32:1119&ndash. 2009;0:0-0.

338. Jacobi J, Bircher N, Krinsley J, et al: Guidelines for the use of an insulin infusion for the management of hyperglycemia in critically ill patients. Crit Care Med 40:3251&ndash. 2012;0:0-0.

339. Kauffmann RM, Hayes RM, Jenkins JM, et al: Provision of balanced nutrition protects against hypoglycemia in the critically ill surgical patient. JPEN J Parenter Enteral Nutr 35:686&ndash. 2011;0:0-0.

340. Egi M, Bellomo R, Stachowski E, et al: Variability of blood glucose concentration and short-term mortality in critically ill patients. Anesthesiology 105:244&ndash. 2006;0:0-0.

341. Krinsley JS: Glycemic variability: A strong independent predictor of mortality in critically ill patients. Crit Care Med 36:3008&ndash. 2008;0:0-0.

342. Mackenzie IM, Whitehouse T, Nightingale PG: The metrics of glycae- mic control in critical care. Intensive Care Med 37:435&ndash. 2011;0:0-0.

343. Egi M, Bellomo R, Stachowski E, et al: Blood glucose concentration and outcome of critical illness: The impact of diabetes. Crit Care Med 36:2249&ndash. 2008;0:0-0.

344. Krinsley JS: Glycemic variability and mortality in critically ill patients: The impact of diabetes. J Diabetes Sci Technol 3:1292&ndash. 2009;0:0-0.

345. Nichols JH: Bedside testing, glucose monitoring, and diabetes man- agement. In: Principles of Point of Care Testing. Kost GJ (Ed). Philadelphia, Lippincott Williams &. 0;0:0-0.

346. Kanji S, Buffie J, Hutton B, et al: Reliability of point-of-care testing for glucose measurement in critically ill adults. Crit Care Med 33:2778&ndash. 2005;0:0-0.

347. Hoedemaekers CW, Klein Gunnewiek JM, Prinsen MA, et al: Accuracy of bedside glucose measurement from three glucometers in critically ill patients. Crit Care Med 36:3062&ndash. 2008;0:0-0.

348. Khan AI, Vasquez Y, Gray J, et al: The variability of results between point-of-care testing glucose meters and the central laboratory analyzer. Arch Pathol Lab Med 130:1527&ndash. 2006;0:0-0.

349. Desachy A, Vuagnat AC, Ghazali AD, et al: Accuracy of bedside glucometry in critically ill patients: Influence of clinical characteristics and perfusion index. Mayo Clin Proc 83:400&ndash. 2008;0:0-0.

350. Fekih Hassen M, Ayed S, Gharbi R, et al: Bedside capillary blood glucose measurements in critically ill patients: Influence of catecholamine therapy. Diabetes Res Clin Pract 87:87&ndash. 2010;0:0-0.

351. Wilson M, Weinreb J, Hoo GW: Intensive insulin therapy in critical care: A review of 12 protocols. Diabetes Care 30:1005&ndash. 2007;0:0-0.

352. Newton CA, Smiley D, Bode BW, et al: A comparison study of con- tinuous insulin infusion protocols in the medical intensive care unit: Computer-guided vs. standard column-based algorithms. J Hosp Med 5:432&ndash. 2010;0:0-0.

353. Dortch MJ, Mowery NT, Ozdas A, et al: A computerized insulin infusion titration protocol improves glucose control with less hypogly- cemia compared to a manual titration protocol in a trauma intensive care unit. JPEN J Parenter Enteral Nutr 32:18&ndash. 2008;0:0-0.

354. MauritzW, SpornP, SchindlerI, et al: [Acute renal failure in abdominal infection. Comparison of hemodialysis and continuous arteriovenous hemofiltration]. Anasth Intensivther Notfallmed 21:212&ndash. 1986;0:0-0.

355. Bartlett RH, Mault JR, Dechert RE, et al: Continuous arteriovenous hemofiltration: Improved survival in surgical acute renal failure? Surgery 1986; 100:400–.     Bartlett RH, Mault JR, Dechert RE, et al: Continuous arteriovenous hemofiltration: Improved survival in surgical acute renal failure? Surgery 100:400&ndash. 1986;0:0-0.

356. Kierdorf H: Continuous versus intermittent treatment: Clinical results in acute renal failure. Contrib Nephrol 93:1&ndash. 1991;0:0-0.

357. Bellomo R, Mansfield D, Rumble S, et al: Acute renal failure in critical illness. Conventional dialysis versus acute continuous hemodiafiltration. ASAIO J 38:M654&ndash. 1992;0:0-0.

358. Bellomo R, Farmer M, Parkin G, et al: Severe acute renal failure: A comparison of acute continuous hemodiafiltration and conventional dialytic therapy. Nephron 71:59&ndash. 1995;0:0-0.

359. Kruczynski K, Irvine-Bird K, Toffelmire EB, et al: A comparison of con- tinuous arteriovenous hemofiltration and intermittent hemodialysis in acute renal failure patients in the intensive care unit. ASAIO J 39:M778&ndash. 1993;0:0-0.

360. van Bommel E, Bouvy ND, So KL, et al: Acute dialytic support for the critically ill: Intermittent hemodialysis versus continuous arterio- venous hemodiafiltration. Am J Nephrol 15:192&ndash. 1995;0:0-0.

361. Guérin C, Girard R, Selli JM, et al: Intermittent versus continuous renal replacement therapy for acute renal failure in intensive care units: Results from a multicenter prospective epidemiological survey. Intensive Care Med 28:1411&ndash. 2002;0:0-0.

362. Kellum JA, Angus DC, Johnson JP, et al: Continuous versus intermit- tent renal replacement therapy: A meta-analysis. Intensive Care Med 28:29&ndash. 2002;0:0-0.

363. Tonelli M, Manns B, Feller-Kopman D: Acute renal failure in the inten- sive care unit: A systematic review of the impact of dialytic modality on mortality and renal recovery. Am J Kidney Dis 40:875&ndash. 2002;0:0-0.

364. Mehta RL, McDonald B, Gabbai FB, et al; Collaborative Group for Treatment of ARF in the ICU: A randomized clinical trial of continu- ous versus intermittent dialysis for acute renal failure. Kidney Int 60:1154&ndash. 2001;0:0-0.

365. Gasparovic V, Filipovic-Grcic I, Merkler M, et al: Continuous renal replacement therapy (CRRT) or intermittent hemodialysis (IHD)– what is the procedure of choice in critically ill patients? Ren Fail 2003; 25:855–.     Gasparovic V, Filipovic-Grcic I, Merkler M, et al: Continuous renal replacement therapy (CRRT) or intermittent hemodialysis (IHD)&ndash what is the procedure of choice in critically ill patients? Ren Fail 25:855&ndash. 2003;0:0-0.

366. Augustine JJ, Sandy D, Seifert TH, et al: A randomized controlled trial comparing intermittent with continuous dialysis in patients with ARF. Am J Kidney Dis 44:1000&ndash. 2004;0:0-0.

367. Uehlinger DE, Jakob SM, Ferrari P, et al: Comparison of continuous and intermittent renal replacement therapy for acute renal failure. Nephrol Dial Transplant 20:1630&ndash. 2005;0:0-0.

368. Vinsonneau C, Camus C, Combes A, et al; Hemodiafe Study Group: Continuous venovenous haemodiafiltration versus intermittent hae- modialysis for acute renal failure in patients with multiple-organ dysfunction syndrome: A multicentre randomised trial. Lancet 368:379&ndash. 2006;0:0-0.

369. John S, Griesbach D, Baumgärtel M, et al: Effects of continuous haemofiltration vs intermittent haemodialysis on systemic haemodynamics and splanchnic regional perfusion in septic shock patients: A prospective, randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant 16:320&ndash. 2001;0:0-0.

370. Misset B, Timsit JF, Chevret S, et al: A randomized cross-over com- parison of the hemodynamic response to intermittent hemodialysis and continuous hemofiltration in ICU patients with acute renal failure. Intensive Care Med 22:742&ndash. 1996;0:0-0.

371. Ronco C, Bellomo R, Homel P, et al: Effects of different doses in continuous veno-venous haemofiltration on outcomes of acute renal failure: A prospective randomised trial. Lancet 356:26&ndash. 2000;0:0-0.

372. Bouman CS, Oudemans-Van Straaten HM, Tijssen JG, et al: Effects of early high-volume continuous venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure: A prospective, randomized trial. Crit Care Med 30:2205&ndash. 2002;0:0-0.

373. The VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network: Intensity of renal sup- port in critically ill patients with acute kidney injury. N Engl J Med 359:7&ndash. 2008;0:0-0.

374. The RENAL Replacement Therapy Study Investigators: Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients. N Engl J Med 361:1627&ndash. 2009;0:0-0.

375. Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR, et al: Bicarbonate does not improve hemodynamics in critically ill patients who have lactic acidosis. A prospective, controlled clinical study. Ann Intern Med 112:492&ndash. 1990;0:0-0.

376. Mathieu D, Neviere R, Billard V, et al: Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: A prospective, controlled clinical study. Crit Care Med 19:1352&ndash. 1991;0:0-0.

377. Cade JF: High risk of the critically ill for venous thromboembolism. Crit Care Med 10:448&ndash. 1982;0:0-0.

378. Halkin H, Goldberg J, Modan M, et al: Reduction of mortality in general medical in-patients by low-dose heparin prophylaxis. Ann Intern Med 96:561&ndash. 1982;0:0-0.

379. Pingleton SK, Bone RC, Pingleton WW, et al: Prevention of pulmonary emboli in a respiratory intensive care unit: Efficacy of low-dose heparin. Chest 79:647&ndash. 1981;0:0-0.

380. Belch JJ, Lowe GD, Ward AG, et al: Prevention of deep vein throm- bosis in medical patients by low-dose heparin. Scott Med J 26:115&ndash. 1981;0:0-0.

381. Gärdlund B: Randomised, controlled trial of low-dose heparin for prevention of fatal pulmonary embolism in patients with infectious diseases. The Heparin Prophylaxis Study Group. Lancet 347:1357&ndash. 1996;0:0-0.

382. Samama MM, Cohen AT, Darmon JY, et al: A comparison of enoxa- parin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. Prophylaxis in Medical Patients with Enoxaparin Study Group. N Engl J Med 341:793&ndash. 1999;0:0-0.

383. Dahan R, Houlbert D, Caulin C, et al: Prevention of deep vein throm- bosis in elderly medical in-patients by a low molecular weight heparin: A randomized double-blind trial. Haemostasis 16:159&ndash. 1986;0:0-0.

384. Hirsch DR, Ingenito EP, Goldhaber SZ: Prevalence of deep venous thrombosis among patients in medical intensive care. JAMA 274:335&ndash. 1995;0:0-0.

385. Fraisse F, Holzapfel L, Couland JM, et al: Nadroparin in the prevention of deep vein thrombosis in acute decompensated COPD. The Association of Non-University Affiliated Intensive Care Specialist Physicians of France. Am J Respir Crit Care Med 161(4 Pt 1):1109&ndash. 2000;0:0-0.

386. Kupfer Y, Anwar J, Seneviratne C, et al: Prophylaxis with subcutaneous heparin significantly reduces the incidence of deep venous thrombophlebitis in the critically ill. Abstr. Am J Crit Care Med . 1999;159:0-0.

387. Geerts W, Cook D, Selby R, et al: Venous thromboembolism and its prevention in critical care. J Crit Care 17:95&ndash. 2002;0:0-0.

388. Attia J, Ray JG, Cook DJ, et al: Deep vein thrombosis and its preven- tion in critically ill adults. Arch Intern Med 161:1268&ndash. 2001;0:0-0.

389. PROTECT Investigators for the Canadian Critical Care Trials Group and the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, Cook D, Meade M, Guyatt G, et al: Dalteparin versus unfractionated heparin in critically ill patients. New Engl J Med 364:1305&ndash. 2011;0:0-0.

390. King CS, Holley AB, Jackson JL, et al: Twice vs three times daily hep- arin dosing for thromboembolism prophylaxis in the general medical population: A metaanalysis. Chest 131:507&ndash. 2007;0:0-0.

391. Douketis J, Cook D, Meade M, et al; Canadian Critical Care Trials Group: Prophylaxis against deep vein thrombosis in critically ill patients with severe renal insufficiency with the low-molecular-weight heparin dalteparin: An assessment of safety and pharmacodynam- ics: The DIRECT study. Arch Intern Med 168:1805&ndash. 2008;0:0-0.

392. Vanek VW: Meta-analysis of effectiveness of intermittent pneumatic compression devices with a comparison of thigh-high to knee-high sleeves. Am Surg 64:1050&ndash. 1998;0:0-0.

393. Turpie AG, Hirsh J, Gent M, et al: Prevention of deep vein thrombosis in potential neurosurgical patients. A randomized trial comparing graduated compression stockings alone or graduated compression stockings plus intermittent pneumatic compression with control. Arch Intern Med 149:679&ndash. 1989;0:0-0.

394. Agu O, Hamilton G, Baker D: Graduated compression stockings in the prevention of venous thromboembolism. Br J Surg 86:992&ndash. 1999;0:0-0.

395. Kakkos SK, Caprini JA, Geroulakos G, et al: Combined intermittent pneumatic leg compression and pharmacological prophylaxis for prevention of venous thromboembolism in high-risk patients. Cochrane Database Syst Rev . 2008;4:0-0.

396. German Hip Arthroplasty Trial Group (GHAT): Prevention of deep vein thrombosis with low molecular-weight heparin in patients undergoing total hip replacement: A randomized trial. Arch Orthop Trauma Surg 111:110&ndash. 1992;0:0-0.

397. Colwell CW Jr, Spiro TE, Trowbridge AA, et al: Use of enoxaparin, a low-molecular-weight heparin, and unfractionated heparin for the prevention of deep venous thrombosis after elective hip replacement. A clinical trial comparing efficacy and safety. Enoxaparin Clinical Trial Group. J Bone Joint Surg Am 76:3&ndash. 1994;0:0-0.

398. Geerts WH, Jay RM, Code KI, et al: A comparison of low-dose heparin with low-molecular-weight heparin as prophylaxis against venous thromboembolism after major trauma. N Engl J Med 335:701&ndash. 1996;0:0-0.

399. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, et al: Executive summary: Anti- thrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 141(Suppl 2):7S&ndash. 2012;0:0-0.

400. Basso N, Bagarani M, Materia A, et al: Cimetidine and antacid pro- phylaxis of acute upper gastrointestinal bleeding in high risk patients. Controlled, randomized trial. Am J Surg 141:339&ndash. 1981;0:0-0.

401. Bresalier RS, Grendell JH, Cello JP, et al: Sucralfate suspension versus titrated antacid for the prevention of acute stress-related gastrointestinal hemorrhage in critically ill patients. Am J Med 83(3B):110&ndash. 1987;0:0-0.

402. Poleski MH, Spanier AH: Cimetidine versus antacids in the prevention of stress erosions in critically ill patients. Am J Gastroenterol 81:107&ndash. 1986;0:0-0.

403. Stothert JC Jr, Simonowitz DA, Dellinger EP, et al: Randomized pro- spective evaluation of cimetidine and antacid control of gastric pH in the critically ill. Ann Surg 192:169&ndash. 1980;0:0-0.

404. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al: Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 330:377&ndash. 1994;0:0-0.

405. Schuster DP, Rowley H, Feinstein S, et al: Prospective evaluation of the risk of upper gastrointestinal bleeding after admission to a medical intensive care unit. Am J Med 76:623&ndash. 1984;0:0-0.

406. Kahn JM, Doctor JN, Rubenfeld GD: Stress ulcer prophylaxis in mechanically ventilated patients: Integrating evidence and judgment using a decision analysis. Intensive Care Med 32:1151&ndash. 2006;0:0-0.

407. Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH, et al: Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving discordant meta-analyses. JAMA 275:308&ndash. 1996;0:0-0.

408. Marik PE, Vasu T, Hirani A, et al: Stress ulcer prophylaxis in the new millennium: A systematic review and meta-analysis. Crit Care Med 38:2222&ndash. 2010;0:0-0.

409. Howell MD, Novack V, Grgurich P, et al: Iatrogenic gastric acid sup- pression and the risk of nosocomial Clostridium difficile infection. Arch Intern Med 170:784&ndash. 2010;0:0-0.

410. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P: Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 102:2047&ndash56. 2007;0:0-0.

411. Cook D, Guyatt G, Marshall J, et al: A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation. Canadian Critical Care Tri- als Group. N Engl J Med 338:791&ndash. 1998;0:0-0.

412. Lin P, Chang C, Hsu P, et al: The efficacy and safety of proton pump inhibitors vs histamine-2 receptor antagonists for stress ulcer bleed- ing prophylaxis among critical care patients: A meta-analysis. Crit Care Med 38:1197&ndash. 2010;0:0-0.

413. Pongprasobchai S, Kridkratoke S, Nopmaneejumruslers C: Proton pump inhibitors for the prevention of stress-related mucosal disease in critically-ill patients: A meta-analysis. J Med Assoc Thai 92:632&ndash. 2009;0:0-0.

414. Alhazzani W, Alshahrani M, Moayyedi P, et al: Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: Review of the evidence. Pol Arch Med Wewn 122:107&ndash. 2012;0:0-0.

415. Moore EE, Jones TN: Benefits of immediate jejunostomy feeding after major abdominal trauma–A prospective, randomized study. J Trauma 26:874&ndash. 1986;0:0-0.

416. Chiarelli A, Enzi G, Casadei A, et al: Very early nutrition supplemen- tation in burned patients. Am J Clin Nutr 51:1035&ndash. 1990;0:0-0.

417. Eyer SD, Micon LT, Konstantinides FN, et al: Early enteral feeding does not attenuate metabolic response after blunt trauma. J Trauma 34:639&ndash43. 1993;0:0-0.

418. Chuntrasakul C, Siltharm S, Chinswangwatanakul V, et al: Early nutritional support in severe traumatic patients. J Med Assoc Thai 79:21&ndash. 1996;0:0-0.

419. Singh G, Ram RP, Khanna SK: Early postoperative enteral feeding in patients with nontraumatic intestinal perforation and peritonitis. J Am Coll Surg 187:142&ndash. 1998;0:0-0.

420. Kompan L, Kremzar B, Gadzijev E, et al: Effects of early enteral nutri- tion on intestinal permeability and the development of multiple organ failure after multiple injury. Intensive Care Med 25:157&ndash. 1999;0:0-0.

421. Minard G, Kudsk KA, Melton S, et al: Early versus delayed feeding with an immune-enhancing diet in patients with severe head injuries. JPEN J Parenter Enteral Nutr 24:145&ndash. 2000;0:0-0.

422. Pupelis G, Selga G, Austrums E, et al: Jejunal feeding, even when instituted late, improves outcomes in patients with severe pancreatitis and peritonitis. Nutrition 17:91&ndash. 2001;0:0-0.

423. Kompan L, Vidmar G, Spindler-Vesel A, et al: Is early enteral nutrition a risk factor for gastric intolerance and pneumonia? Clin Nutr 2004; 23:527–.     Kompan L, Vidmar G, Spindler-Vesel A, et al: Is early enteral nutrition a risk factor for gastric intolerance and pneumonia? Clin Nutr 23:527&ndash. 2004;0:0-0.

424. Nguyen NQ, Fraser RJ, Bryant LK, et al: The impact of delaying enteral feeding on gastric emptying, plasma cholecystokinin, and peptide YY concentrations in critically ill patients. Crit Care Med 36:1469&ndash. 2008;0:0-0.

425. Marik PE, Zaloga GP: Early enteral nutrition in acutely ill patients: A systematic review. Crit Care Med 29:2264&ndash. 2001;0:0-0.

426. Heyland DK, Dhaliwal R, Drover JW, et al; Canadian Critical Care Clinical Practice Guidelines Committee: Canadian clinical practice guidelines for nutrition support in mechanically ventilated, critically ill adult patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 27:355&ndash. 2003;0:0-0.

427. Doig GS, Heighes PT, Simpson F, et al: Early enteral nutrition, provided within 24h of injury or intensive care unit admission, significantly reduces mortality in critically ill patients: A meta-anal- ysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med 35:2018&ndash. 2009;0:0-0.

428. Taylor SJ, Fettes SB, Jewkes C, et al: Prospective, randomized, con- trolled trial to determine the effect of early enhanced enteral nutrition on clinical outcome in mechanically ventilated patients suffering head injury. Crit Care Med 27:2525&ndash. 1999;0:0-0.

429. Ibrahim EH, Mehringer L, Prentice D, et al: Early versus late enteral feeding of mechanically ventilated patients: Results of a clinical trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr 26:174&ndash. 2002;0:0-0.

430. Rice TW, Mogan S, Hays MA, et al: Randomized trial of initial trophic versus full-energy enteral nutrition in mechanically ventilated patients with acute respiratory failure. Crit Care Med 39:967&ndash. 2011;0:0-0.

431. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network, Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, et al: Trophic vs full enteral feeding in patients with acute lung injury: The EDEN randomized trial. JAMA 137: 795&ndash. 2012;0:0-0.

432. Arabi YM, Tamim HM, Dhar GS, et al: Permissive underfeeding and intensive insulin therapy in critically ill patients: A randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 93:569&ndash. 2011;0:0-0.

433. Cerra FB, McPherson JP, Konstantinides FN, et al: Enteral nutrition does not prevent multiple organ failure syndrome (MOFS) after sepsis. Surgery 104:727&ndash. 1988;0:0-0.

434. Heyland DK, MacDonald S, Keefe L, et al: Total parenteral nutrition in the critically ill patient: A meta-analysis. JAMA 280:2013&ndash. 1998;0:0-0.

435. Braunschweig CL, Levy P, Sheean PM, et al: Enteral compared with parenteral nutrition: A meta-analysis. Am J Clin Nutr 74:534&ndash. 2001;0:0-0.

436. Gramlich L, Kichian K, Pinilla J, et al: Does enteral nutrition compared to parenteral nutrition result in better outcomes in critically ill adult patients? A systematic review of the literature. Nutrition 20:843&ndash. 2004;0:0-0.

437. Dhaliwal R, Jurewitsch B, Harrietha D, et al: Combination enteral and parenteral nutrition in critically ill patients: Harmful or beneficial? A systematic review of the evidence. Intensive Care Med 30:1666&ndash. 2004;0:0-0.

438. Peter JV, Moran JL, Phillips-Hughes J: A metaanalysis of treatment outcomes of early enteral versus early parenteral nutrition in hospitalized patients. Crit Care Med 33:213&ndash220. 2005;0:0-0.

439. Simpson F, Doig GS: Parenteral vs. enteral nutrition in the critically ill patient: A meta-analysis of trials using the intention to treat principle. Intensive Care Med 31:12&ndash. 2005;0:0-0.

440. Koretz RL, Avenell A, Lipman TO, et al: Does enteral nutrition affect clinical outcome? A systematic review of the randomized trials. Am J Gastroenterol 102:412&ndash429. 2007;0:0-0.

441. Casaer MP, Mesotten D, Hermans G, et al: Early versus late parenteral nutrition in critically ill adults. N Engl J Med 365:506&ndash. 2011;0:0-0.

442. Beale RJ, Bryg DJ, Bihari DJ: Immunonutrition in the critically ill: A systematic review of clinical outcome. Crit Care Med 27:2799&ndash. 1999;0:0-0.

443. Heyland DK, Novak F, Drover JW, et al: Should immunonutrition become routine in critically ill patients? A systematic review of the evidence. JAMA 286:944&ndash. 2001;0:0-0.

444. Montejo JC, Zarazaga A, López-Martínez J, et al; Spanish Society of Intensive Care Medicine and Coronary Units: Immunonutrition in the intensive care unit. A systematic review and consensus statement. Clin Nutr 22:221&ndash. 2003;0:0-0.

445. Marik PE, Zaloga GP: Immunonutrition in critically ill patients: A sys- tematic review and analysis of the literature. Intensive Care Med 34:1980&ndash. 2008;0:0-0.

446. Kieft H, Roos AN, van Drunen JD, et al: Clinical outcome of immu- nonutrition in a heterogeneous intensive care population. Intensive Care Med 31:524&ndash. 2005;0:0-0.

447. Tugrul S, Ozcan PE, Akinci IO, et al: [The effects of immunonutrition on the development of nosocomial infections and on clinical outcome in critically ill patients]. Ulus Travma Acil Cerrahi Derg 10:89&ndash. 2004;0:0-0.

448. Radrizzani D, Bertolini G, Facchini R, et al: Early enteral immunonu- trition vs. parenteral nutrition in critically ill patients without severe sepsis: A randomized clinical trial. Intensive Care Med 32:1191&ndash. 2006;0:0-0.

449. Bertolini G, Iapichino G, Radrizzani D, et al: Early enteral immunonu- trition in patients with severe sepsis: Results of an interim analysis of a randomized multicentre clinical trial. Intensive Care Med 29:834&ndash. 2003;0:0-0.

450. Suchner U, Kuhn KS, Fürst P: The scientific basis of immunonutrition. Proc Nutr Soc 59:553&ndash. 2000;0:0-0.

451. Santora R, Kozar RA: Molecular mechanisms of pharmaconutrients. J Surg Res 161:288&ndash. 2010;0:0-0.

452. Bower RH, Cerra FB, Bershadsky B, et al: Early enteral administration of a formula (Impact) supplemented with arginine, nucleotides, and fish oil in intensive care unit patients: Results of a multicenter, prospective, randomized, clinical trial. Crit Care Med 23:436&ndash. 1995;0:0-0.

453. Galbán C, Montejo JC, Mesejo A, et al: An immune-enhancing enteral diet reduces mortality rate and episodes of bacteremia in septic intensive care unit patients. Crit Care Med 28:643&ndash. 2000;0:0-0.

454. Caparrós T, Lopez J, Grau T: Early enteral nutrition in critically ill patients with a high-protein diet enriched with arginine, fiber, and antioxidants compared with a standard high-protein diet. The effect on nosocomial infections and outcome. JPEN J Parenter Enteral Nutr 25:299&ndash308. 2001;0:0-0.

455. Preiser JC, Berré PJ, Van Gossum A, et al: Metabolic effects of argi- nine addition to the enteral feeding of critically ill patients. JPEN J Parenter Enteral Nutr 25:182&ndash. 2001;0:0-0.

456. Novak F, Heyland DK, Avenell A, et al: Glutamine supplementation in serious illness: A systematic review of the evidence. Crit Care Med 30:2022&ndash. 2002;0:0-0.

457. Avenell A: Glutamine in critical care: Current evidence from systematic reviews. Proc Nutr Soc 65:236&ndash. 2006;0:0-0.

458. Jiang H, Chen W, Hu W, et al: [The impact of glutamine-enhanced enteral nutrition on clinical outcome of patients with critical illness: A systematic review of randomized controlled trials]. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 25:325&ndash. 2009;0:0-0.

459. Avenell A: Hot topics in parenteral nutrition. Current evidence and ongoing trials on the use of glutamine in critically-ill patients and patients undergoing surgery. Proc Nutr Soc 68:261&ndash. 2009;0:0-0.

460. Tian H, Wang KF, Wu TJ: [Effect of total parenteral nutrition with supplementation of glutamine on the plasma diamine oxidase activity and D-lactate content in patients with multiple organ dysfunction syndrome]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 18:616&ndash. 2006;0:0-0.

461. Cai GL, Yan J, Yu YH, et al: [Influence of glutamine and growth hor- mone intensified nutrition support on immunomodulation in critically ill elderly patients]. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue 18:595&ndash. 2006;0:0-0.

462. Grau T, Bonet A, Miñambres E, et al; Metabolism, Nutrition Working Group, SEMICYUC, Spain: The effect of L-alanyl-L-glutamine dipeptide supplemented total parenteral nutrition on infectious morbidity and insulin sensitivity in critically ill patients. Crit Care Med 39:1263&ndash. 2011;0:0-0.

463. Wernerman J, Kirketeig T, Andersson B, et al; Scandinavian Critical Care Trials Group: Scandinavian glutamine trial: A pragmatic multicentre randomised clinical trial of intensive care unit patients. Acta Anaesthesiol Scand 55:812&ndash. 2011;0:0-0.

464. Fuentes-Orozco C, Anaya-Prado R, González-Ojeda A, et al: L-alanyl-L-glutamine-supplemented parenteral nutrition improves infectious morbidity in secondary peritonitis. Clin Nutr 23:13&ndash. 2004;0:0-0.

465. Beale RJ, Sherry T, Lei K, et al: Early enteral supplementation with key pharmaconutrients improves Sequential Organ Failure Assessment score in critically ill patients with sepsis: Outcome of a randomized, controlled, double-blind trial. Crit Care Med 36:131&ndash. 2008;0:0-0.

466. Trial of glutamine and antioxidant supplementation in critically ill patients (REDOXS). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00133978?term=NCT00133978&. 0;0:0-0.

467. Pontes-Arruda A, Demichele S, Seth A, et al: The use of an inflammation-modulating diet in patients with acute lung injury or acute respi- ratory distress syndrome: A meta-analysis of outcome data. JPEN J Parenter Enteral Nutr 32:596&ndash. 2008;0:0-0.

468. Pontes-Arruda A, Aragão AM, Albuquerque JD: Effects of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in mechanically ventilated patients with severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 34:2325&ndash. 2006;0:0-0.

469. GadekJE, DeMichele SJ, Karlstad MD, et al: Effect of enteral feeding with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid, and antioxidants in patients with acute respiratory distress syndrome. Enteral Nutrition in ARDS Study Group. Crit Care Med 27:1409&ndash. 1999;0:0-0.

470. Singer P, Theilla M, Fisher H, et al: Benefit of an enteral diet enriched with eicosapentaenoic acid and gamma-linolenic acid in ventilated patients with acute lung injury. Crit Care Med 34:1033&ndash. 2006;0:0-0.

471. Pontes-Arruda A, Martins LF, de Lima SM, et al; Investigating Nutri- tional Therapy with EPA, GLA and Antioxidants Role in Sepsis Treatment (INTERSEPT) Study Group: Enteral nutrition with eicosa- pentaenoic acid, ?-linolenic acid and antioxidants in the early treat- ment of sepsis: Results from a multicenter, prospective, randomized, double-blinded, controlled study: The INTERSEPT study. Crit Care . 2011;15:0-0.

472. Rice TW, Wheeler AP, Thompson BT, et al; NIH NHLBI Acute Respi- ratory Distress Syndrome Network of Investigators; NHLBI ARDS Clinical Trials Network: Enteral omega-3 fatty acid, gamma-linolenic acid, and antioxidant supplementation in acute lung injury. JAMA 306:1574&ndash. 2011;0:0-0.

473. Stapleton RD, Martin TR, Weiss NS, et al: A phase II randomized placebo-controlled trial of omega-3 fatty acids for the treatment of acute lung injury. Crit Care Med 39:1655&ndash. 2011;0:0-0.

474. Grau-Carmona T, Morán-García V, García-de-Lorenzo A, et al: Effect of an enteral diet enriched with eicosapentaenoic acid, gamma-linolenic acid and anti-oxidants on the outcome of mechanically ventilated, critically ill, septic patients. Clin Nutr 30:578&ndash. 2011;0:0-0.

475. Friesecke S, Lotze C, Köhler J, et al: Fish oil supplementation in the parenteral nutrition of critically ill medical patients: A randomised controlled trial. Intensive Care Med 34:1411&ndash. 2008;0:0-0.

476. Barbosa VM, Miles EA, Calhau C, et al: Effects of a fish oil contain- ing lipid emulsion on plasma phospholipid fatty acids, inflammatory markers, and clinical outcomes in septic patients: A randomized, controlled clinical trial. Crit Care . 2010;14:0-0.

477. Gupta A, Govil D, Bhatnagar S, et al: Efficacy and safety of parenteral omega 3 fatty acids in ventilated patients with acute lung injury. Indian J Crit Care Med 15:108&ndash. 2011;0:0-0.

478. Thompson BT, Cox PN, Antonelli M, et al; American Thoracic Society; European Respiratory Society; European Society of Intensive Care Medicine; Society of Critical Care Medicine; Sociètède Rèanimation de Langue Française: Challenges in end-of-life care in the ICU: statement of the 5th International Consensus Conference in Critical Care: Brussels, Belgium, April 2003: executive summary. Crit Care Med 32:1781&ndash. 2004;0:0-0.

479. Sprung CL, Cohen SL, Sjokvist P, et al; Ethicus Study Group: End- of-life practices in European intensive care units: The Ethicus Study. JAMA 290:790&ndash. 2003;0:0-0.

480. White DB, Engelberg RA, Wenrich MD, et al: The language of prognostication in intensive care units. Med Decis Making 30:76&ndash. 2010;0:0-0.

481. Nelson JE, Bassett R, Boss RD, et al; Improve Palliative Care in the Intensive Care Unit Project: Models for structuring a clinical initiative to enhance palliative care in the intensive care unit: A report from the IPAL-ICU Project (Improving Palliative Care in the ICU). Crit Care Med 38:1765&ndash. 2010;0:0-0.

482. Evans LR, Boyd EA, Malvar G, et al: Surrogate decision-makers’ per- spectives on discussing prognosis in the face of uncertainty. Am J Respir Crit Care Med 179:48&ndash. 2009;0:0-0.

483. Lee Char SJ, Evans LR, Malvar GL, et al: A randomized trial of two methods to disclose prognosis to surrogate decision makers in intensive care units. Am J Respir Crit Care Med 182:905&ndash. 2010;0:0-0.

484. Azoulay E, Metnitz B, Sprung CL, et al; SAPS 3 investigators: End- of-life practices in 282 intensive care units: Data from the SAPS 3 database. Intensive Care Med 35:623&ndash. 2009;0:0-0.

485. Azoulay E, Timsit JF, Sprung CL, et al; Conflicus Study Investigators and for the Ethics Section of the European Society of Intensive Care Medicine: Prevalence and factors of intensive care unit conflicts: The conflicus study. Am J Respir Crit Care Med 180:853&ndash. 2009;0:0-0.

486. Bertolini G, Boffelli S, Malacarne P, et al: End-of-life decision-making and quality of ICU performance: An observational study in 84 Italian units. Intensive Care Med 36:1495&ndash. 2010;0:0-0.

487. Detering KM, Hancock AD, Reade MC, et al: The impact of advance care planning on end of life care in elderly patients: Randomised controlled trial. BMJ . 2010;340:0-0.

488. Machare Delgado E, Callahan A, Paganelli G, et al: Multidisciplinary family meetings in the ICU facilitate end-of-life decision making. Am J Hosp Palliat Care 26:295&ndash. 2009;0:0-0.

489. Lautrette A, Darmon M, Megarbane B, et al: A communication strategy and brochure for relatives of patients dying in the ICU. N Engl J Med 356:469&ndash. 2007;0:0-0.

490. Norton SA, Hogan LA, Holloway RG, et al: Proactive palliative care in the medical intensive care unit: Effects on length of stay for selected high-risk patients. Crit Care Med 35:1530&ndash. 2007;0:0-0.

491. Scheunemann LP, McDevitt M, Carson SS, et al: Randomized, con- trolled trials of interventions to improve communication in intensive care: A systematic review. Chest 139:543&ndash. 2011;0:0-0.

492. Davidson JE, Powers K, Hedayat KM, et al; American College of Critical Care Medicine Task Force 2004-2005, Society of Critical Care Medicine: Clinical practice guidelines for support of the family in the patient-centered intensive care unit: American College of Critical Care Medicine Task Force 2004-2005. Crit Care Med 35:605&ndash. 2007;0:0-0.

493. Curtis JR, Treece PD, Nielsen EL, et al: Integrating palliative and critical care: Evaluation of a quality-improvement intervention. Am J Respir Crit Care Med 178:269&ndash. 2008;0:0-0.

494. Odetola FO, Gebremariam A, Freed GL: Patient and hospital correlates of clinical outcomes and resource utilization in severe pediatric sepsis. Pediatrics 119:487&ndash. 2007;0:0-0.

495. Typpo KV, Petersen NJ, Hallman DM, et al: Day 1 multiple organ dys- function syndrome is associated with poor functional outcome and mortality in the pediatric intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 10:562&ndash. 2009;0:0-0.

496. Kissoon N, Carcillo JA, Espinosa V, et al; Global Sepsis Initiative Vanguard Center Contributors: World Federation of Pediatric Intensive Care and Critical Care Societies: Global Sepsis Initiative. Pediatr Crit Care Med 12:494&ndash. 2011;0:0-0.

497. Goldstein B, Giroir B, Randolph A; International Consensus Conference on Pediatric Sepsis: International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediat- rics. Pediatr Crit Care Med 6:2&ndash. 2005;0:0-0.

498. Kuch BA, Carcillo JA, Han YY, et al: Definitions of pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med 6:501. 2005;0:0-0.

499. Cam BV, Tuan DT, Fonsmark L, et al: Randomized comparison of oxy- gen mask treatment vs. nasal continuous positive airway pressure in dengue shock syndrome with acute respiratory failure. J Trop Pediatr 48:335&ndash. 2002;0:0-0.

500. Duke T, Mgone J, Frank D: Hypoxaemia in children with severe pneumonia in Papua New Guinea. Int J Tuberc Lung Dis 5:511&ndash. 2001;0:0-0.

501. Pollard AJ, Britto J, Nadel S, et al: Emergency management of menin- gococcal disease. Arch Dis Child 80:290&ndash. 1999;0:0-0.

502. den Brinker M, Joosten KF, Liem O, et al: Adrenal insufficiency in meningococcal sepsis: Bioavailable cortisol levels and impact of interleukin-6 levels and intubation with etomidate on adrenal function and mortality. J Clin Endocrinol Metab 90:5110&ndash. 2005;0:0-0.

503. Han YY, Carcillo JA, Dragotta MA, et al: Early reversal of pediatric- neonatal septic shock by community physicians is associated with improved outcome. Pediatrics 112:793&ndash. 2003;0:0-0.

504. Carcillo JA, Kuch BA, Han YY, et al: Mortality and functional morbidity after use of PALS/APLS by community physicians. Pediatrics 124:500&ndash. 2009;0:0-0.

505. Oliveira CF, Nogueira de Sá FR, Oliveira DS, et al: Time- and fluid- sensitive resuscitation for hemodynamic support of children in septic shock: Barriers to the implementation of the American College of Critical Care Medicine/Pediatric Advanced Life Support Guide- lines in a pediatric intensive care unit in a developing world. Pediatr Emerg Care 24:810&ndash. 2008;0:0-0.

506. Raimer PL, Han YY, Weber MS, et al: A normal capillary refill time of = 2 seconds is associated with superior vena cava oxygen saturations of = 70%. J Pediatr 158:968&ndash. 2011;0:0-0.

507. Brierley J, Carcillo JA, Choong K, et al: Clinical practice parameters for hemodynamic support of pediatric and neonatal septic shock: 2007 update from the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med 37:666&ndash. 2009;0:0-0.

508. de Oliveira CF, de Oliveira DS, Gottschald AF, et al: ACCM/PALS haemodynamic support guidelines for paediatric septic shock: An outcomes comparison with and without monitoring central venous oxygen saturation. Intensive Care Med 34:1065&ndash. 2008;0:0-0.

509. Inwald DP, Tasker RC, Peters MJ, et al; Paediatric Intensive Care Society Study Group (PICS-SG): Emergency management of children with severe sepsis in the United Kingdom: The results of the Paediatric Intensive Care Society sepsis audit. Arch Dis Child 94:348&ndash. 2009;0:0-0.

510. Malbrain ML, De laet I, Cheatham M: Consensus conference definitions and recommendations on intra-abdominal hypertension (IAH) and the abdominal compartment syndrome (ACS)–the long road to the final publications, how did we get there? Acta Clin Belg Suppl 2007; Suppl:44–.     Malbrain ML, De laet I, Cheatham M: Consensus conference definitions and recommendations on intra-abdominal hypertension (IAH) and the abdominal compartment syndrome (ACS)&ndashthe long road to the final publications, how did we get there? Acta Clin Belg Suppl Suppl:44&ndash. 2007;0:0-0.

511. Cheatham ML, Malbrain ML, Kirkpatrick A, et al: Results from the International Conference of Experts on Intra-abdominal Hyperten- sion and Abdominal Compartment Syndrome. II. Recommendations. Intensive Care Med 33:951&ndash. 2007;0:0-0.

512. Pearson EG, Rollins MD, Vogler SA, et al: Decompressive laparotomy for abdominal compartment syndrome in children: Before it is too late. J Pediatr Surg 45:1324&ndash. 2010;0:0-0.

513. Amado VM, Vilela GP, Queiroz A Jr, et al: Effect of a quality improve- ment intervention to decrease delays in antibiotic delivery in pediatric febrile neutropenia: A pilot study. J Crit Care 26:103. e9&ndash. 2011;0:0-0.

514. Cordery RJ, Roberts CH, Cooper SJ, et al: Evaluation of risk factors for the acquisition of bloodstream infections with extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species in the intensive care unit; antibiotic management and clinical outcome. J Hosp Infect 68:108&ndash. 2008;0:0-0.

515. Ardura MI, Mejías A, Katz KS, et al: Daptomycin therapy for invasive Gram-positive bacterial infections in children. Pediatr Infect Dis J 26:1128&ndash. 2007;0:0-0.

516. Corey AL, Snyder S: Antibiotics in 30 minutes or less for febrile neutropenic patients: A quality control measure in a new hospital. J Pediatr Oncol Nurs 25:208&ndash. 2008;0:0-0.

517. Russell NE, Pachorek RE: Clindamycin in the treatment of strepto- coccal and staphylococcal toxic shock syndromes. Ann Pharmacother 34:936&ndash. 2000;0:0-0.

518. Nathwani D, Morgan M, Masterton RG, et al; British Society for Anti- microbial Chemotherapy Working Party on Community-onset MRSA Infections: Guidelines for UK practice for the diagnosis and management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections presenting in the community. J Antimicrob Chemother 61:976&ndash. 2008;0:0-0.

519. Gemmell CG, Edwards DI, Fraise AP, et al; Joint Working Party of the British Society for Joint Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy, Hospital Infection Society and Infec- tion Control Nurses Association: Guidelines for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in the UK. J Antimicrob Chemother 57:589&ndash. 2006;0:0-0.

520. Cawley MJ, Briggs M, Haith LR Jr, et al: Intravenous immunoglobu- lin as adjunctive treatment for streptococcal toxic shock syndrome associated with necrotizing fasciitis: Case report and review. Pharmacotherapy 19:1094&ndash. 1999;0:0-0.

521. Rodríguez-Nuñez A, Dosil-Gallardo S, Jordan I; ad hoc Streptococcal Toxic Shock Syndrome collaborative group of Spanish Society of Pediatric Intensive Care: Clinical characteristics of children with group A streptococcal toxic shock syndrome admitted to pediatric intensive care units. Eur J Pediatr 170:639&ndash. 2011;0:0-0.

522. Paganini HR, Della Latta P, Soto A, et al: [Community-acquired Staphylococcus aureus bacteremia: 17 years of experience in Argentine children]. Arch Argent Pediatr 108:311&ndash. 2010;0:0-0.

523. Tilanus AM, de Geus HR, Rijnders BJ, et al: Severe group A strep- tococcal toxic shock syndrome presenting as primary peritonitis: A case report and brief review of the literature. Int J Infect Dis 2010 Suppl 3:e208&ndash. 14;0:0-0.

524. Newland JG, Kearns GL: Treatment strategies for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in pediatrics. Paediatr Drugs 10:367&ndash. 2008;0:0-0.

525. Barie PS, Williams MD, McCollam JS, et al; PROWESS Surgical Evaluation Committee: Benefit/risk profile of drotrecogin alfa (activated) in surgical patients with severe sepsis. Am J Surg 188:212&ndash. 2004;0:0-0.

526. Barie PS, Hydo LJ, Shou J, et al: Efficacy and safety of drotrecogin alfa (activated) for the therapy of surgical patients with severe sepsis. Surg Infect (Larchmt) 2006 Suppl 2:S&ndash. 7;0:0-0.

527. Marshall JC, Maier RV, Jimenez M, et al: Source control in the man- agement of severe sepsis and septic shock: An evidence-based review. Crit Care Med 32(11 Suppl):S513&ndash. 2004;0:0-0.

528. Penington AJ, Craft RO, Tilkorn DJ: Plastic surgery management of soft tissue loss in meningococcal septicemia: Experience of the Melbourne Royal Children’s Hospital. Ann Plast Surg 58:308&ndash. 2007;0:0-0.

529. Wheeler JS, Anderson BJ, De Chalain TM: Surgical interventions in children with meningococcal purpura fulminans–A review of 117 procedures in 21 children. J Pediatr Surg 38:597&ndash. 2003;0:0-0.

530. Jackson MA, Colombo J, Boldrey A: Streptococcal fasciitis with toxic shock syndrome in the pediatric patient. Orthop Nurs 22:4&ndash. 2003;0:0-0.

531. Xiao-Wu W, Herndon DN, Spies M, et al: Effects of delayed wound excision and grafting in severely burned children. Arch Surg 137:1049&ndash. 2002;0:0-0.

532. Haecker FM, Berger D, Schumacher U, et al: Peritonitis in childhood: Aspects of pathogenesis and therapy. Pediatr Surg Int 16:182&ndash. 2000;0:0-0.

533. Gwynne-Jones DP, Stott NS: Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: A cause of musculoskeletal sepsis in children. J Pediatr Orthop 19:413&ndash. 1999;0:0-0.

534. Wu MH, Tseng YL, Lin MY, et al: Surgical treatment of pediatric lung abscess. Pediatr Surg Int 12:293&ndash. 1997;0:0-0.

535. Murphy JJ, Granger R, Blair GK, et al: Necrotizing fasciitis in childhood. J Pediatr Surg 30:1131&ndash. 1995;0:0-0.

536. Jaber MR, Olafsson S, Fung WL, et al: Clinical review of the manage- ment of fulminant Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol 103:3195&ndash203. 2008;0:0-0.

537. Ananthakrishnan AN: Clostridium difficile infection: Epidemiology, risk factors and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 8:17&ndash. 2011;0:0-0.

538. Olivas AD, Umanskiy K, Zuckerbraun B, et al: Avoiding colectomy during surgical management of fulminant Clostridium difficile colitis. Surg Infect (Larchmt) 11:299&ndash. 2010;0:0-0.

539. Ngo NT, Cao XT, Kneen R, et al: Acute management of dengue shock syndrome: A randomized double-blind comparison of 4 intravenous fluid regimens in the first hour. Clin Infect Dis 32:204&ndash. 2001;0:0-0.

540. Willis BA, Dung NM, Loan HT, et al: Comparison of three fluid solu- tions for resuscitation in dengue shock syndrome. N Engl J Med 353:877&ndash. 2005;0:0-0.

541. Dung NM, Day NP, Tam DT, et al: Fluid replacement in dengue shock syndrome: A randomized, double-blind comparison of four intravenous-fluid regimens. Clin Infect Dis 29:787&ndash. 1999;0:0-0.

542. Booy R, Habibi P, Nadel S, et al; Meningococcal Research Group: Reduction in case fatality rate from meningococcal disease associated with improved healthcare delivery. Arch Dis Child 85:386&ndash. 2001;0:0-0.

543. Maat M, Buysse CM, Emonts M, et al: Improved survival of children with sepsis and purpura: Effects of age, gender, and era. Crit Care . 2007;11:0-0.

544. Cruz AT, Perry AM, Williams EA, et al: Implementation of goal-directed therapy for children with suspected sepsis in the emergency department. Pediatrics 127:e758&ndash. 2011;0:0-0.

545. Kanter RK, Zimmerman JJ, Strauss RH, et al: Pediatric emergency intravenous access. Evaluation of a protocol. Am J Dis Child 140:132&ndash. 1986;0:0-0.

546. Carcillo JA, Davis AL, Zaritsky A: Role of early fluid resuscitation in pediatric septic shock. JAMA 266:1242&ndash. 1991;0:0-0.

547. Ranjit S, Kissoon N, Jayakumar I: Aggressive management of den- gue shock syndrome may decrease mortality rate: a suggested protocol. Pediatr Crit Care Med 6:412&ndash. 2005;0:0-0.

548. Akech S, Ledermann H, Maitland K: Choice of fluids for resuscitation in children with severe infection and shock: systematic review. BMJ . 2010;341:0-0.

549. Santhanam I, Sangareddi S, Venkataraman S, et al: A prospective randomized controlled study of two fluid regimens in the initial management of septic shock in the emergency department. Pediatr Emerg Care 24:647&ndash. 2008;0:0-0.

550. Ninis N, Phillips C, Bailey L, et al: The role of healthcare delivery in the outcome of meningococcal disease in children: case-control study of fatal and non-fatal cases. BMJ . 2005;330:0-0.

551. Thompson MJ, Ninis N, Perera R, et al: Clinical recognition of meningococcal disease in children and adolescents. Lancet 367:397&ndash. 2006;0:0-0.

552. Ceneviva G, Paschall JA, Maffei F, et al: Hemodynamic support in fluid-refractory pediatric septic shock. Pediatrics . 1998;102:0-0.

553. Choong K, Bohn D, Fraser DD, et al: Vasopressin in pediatric vaso- dilatory shock: a multicenter randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 180:632&ndash. 2009;0:0-0.

554. Yildizdas D, Yapicioglu H, Celik U, et al: Terlipressin as a rescue therapy for catecholamine-resistant septic shock in children. Intensive Care Med 34:511&ndash. 2008;0:0-0.

555. Rodríguez-Núñez A, López-Herce J, Gil-Antón J, et al: Rescue treat- ment with terlipressin in children with refractory septic shock: a clinical study. Crit Care . 2006;10:0-0.

556. Rodríguez-Núñez A, Oulego-Erroz I, Gil-Antón J, et al: Continuous terlipressin infusion as rescue treatment in a case series of children with refractory septic shock. Ann Pharmacother 44:1545&ndash. 2010;0:0-0.

557. Keeley SR, Bohn DJ: The use of inotropic and afterload-reducing agents in neonates. Clin Perinatol 15:467&ndash. 1988;0:0-0.

558. Barton P, Garcia J, Kouatli A, et al: Hemodynamic effects of i. v. mil- rinone lactate in pediatric patients with septic shock. A prospec- tive, double-blinded, randomized, placebo-controlled, interventional study. Chest 109:1302&ndash. 1996;0:0-0.

559. Lindsay CA, Barton P, Lawless S, et al: Pharmacokinetics and phar- macodynamics of milrinone lactate in pediatric patients with septic shock. J Pediatr 132:329&ndash. 1998;0:0-0.

560. Irazuzta JE, Pretzlaff RK, Rowin ME: Amrinone in pediatric refractory septic shock: An open-label pharmacodynamic study. Pediatr Crit Care Med 2:24&ndash. 2001;0:0-0.

561. Powell KR, Sugarman LI, Eskenazi AE, et al: Normalization of plasma arginine vasopressin concentrations when children with meningitis are given maintenance plus replacement fluid therapy. J Pediatr 117:515&ndash. 1990;0:0-0.

562. Ringe HI, Varnholt V, Gaedicke G: Cardiac rescue with enoximone in volume and catecholamine refractory septic shock. Pediatr Crit Care Med 4:471&ndash. 2003;0:0-0.

563. Morelli A, Donati A, Ertmer C, et al: Levosimendan for resuscitating the microcirculation in patients with septic shock: a randomized controlled study. Crit Care . 2010;14:0-0.

564. Namachivayam P, Crossland DS, Butt WW, et al: Early experience with Levosimendan in children with ventricular dysfunction. Pediatr Crit Care Med 7:445&ndash. 2006;0:0-0.

565. Magliola R, Moreno G, Vassallo JC, et al: [Levosimendan, a new inotropic drug: experience in children with acute heart failure]. Arch Argent Pediatr 107:139&ndash. 2009;0:0-0.

566. Harris E, Schulzke SM, Patole SK: Pentoxifylline in preterm neonates: a systematic review. Paediatr Drugs 12:301&ndash. 2010;0:0-0.

567. Meyer DM, Jessen ME: Results of extracorporeal membrane oxygen- ation in children with sepsis. The Extracorporeal Life Support Organization. Ann Thorac Surg 63:756&ndash. 1997;0:0-0.

568. Goldman AP, Kerr SJ, Butt W, et al: Extracorporeal support for intractable cardiorespiratory failure due to meningococcal disease. Lancet 349:466&ndash. 1997;0:0-0.

569. Skinner SC, Iocono JA, Ballard HO, et al: Improved survival in veno- venous vs venoarterial extracorporeal membrane oxygenation for pediatric noncardiac sepsis patients: a study of the Extracorporeal Life Support Organization registry. J Pediatr Surg 47:63&ndash. 2012;0:0-0.

570. Domico MB, Ridout DA, Bronicki R, et al: The impact of mechanical ventilation time before initiation of extracorporeal life support on survival in pediatric respiratory failure: a review of the Extracorporeal Life Support Registry. Pediatr Crit Care Med 13:16&ndash. 2012;0:0-0.

571. Bartlett RH: Extracorporeal support for septic shock. Pediatr Crit Care Med 8:498&ndash. 2007;0:0-0.

572. MacLaren G, Butt W, Best D, et al: Central extracorporeal membrane oxygenation for refractory pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med 12:133&ndash. 2011;0:0-0.

573. Flagg A, Danziger-Isakov L, Foster C, et al: Novel 2009 H1N1 influenza virus infection requiring extracorporeal membrane oxygenation in a pediatric heart transplant recipient. J Heart Lung Transplant 29:582&ndash. 2010;0:0-0.

574. Kumar A, Zarychanski R, Pinto R, et al; Canadian Critical Care Trials Group H1N1 Collaborative: Critically ill patients with 2009 influenza A (H1N1) infection in Canada. JAMA 302:1872&ndash. 2009;0:0-0.

575. Pizarro CF, Troster EJ, Damiani D, et al: Absolute and relative adrenal insufficiency in children with septic shock. Crit Care Med 33:855&ndash. 2005;0:0-0.

576. Riordan FA, Thomson AP, Ratcliffe JM, et al: Admission cortisol and adrenocorticotrophic hormone levels in children with meningococcal disease: Evidence of adrenal insufficiency? Crit Care Med 1999; 27:2257–.     Riordan FA, Thomson AP, Ratcliffe JM, et al: Admission cortisol and adrenocorticotrophic hormone levels in children with meningococcal disease: Evidence of adrenal insufficiency? Crit Care Med 27:2257&ndash. 1999;0:0-0.

577. De Kleijn ED, Joosten KF, Van Rijn B, et al: Low serum cortisol in combination with high adrenocorticotrophic hormone concentrations are associated with poor outcome in children with severe meningococcal disease. Pediatr Infect Dis J 21:330&ndash. 2002;0:0-0.

578. Markovitz BP, Goodman DM, Watson RS, et al: A retrospective cohort study of prognostic factors associated with outcome in pediatric severe sepsis: What is the role of steroids? Pediatr Crit Care Med 2005; 6:270–.     Markovitz BP, Goodman DM, Watson RS, et al: A retrospective cohort study of prognostic factors associated with outcome in pediatric severe sepsis: What is the role of steroids? Pediatr Crit Care Med 6:270&ndash. 2005;0:0-0.

579. Pizarro CF, Troster EJ: Adrenal function in sepsis and septic shock. J Pediatr (Rio J) 83(5 Suppl):S155&ndash. 2007;0:0-0.

580. Zimmerman JJ, Williams MD: Adjunctive corticosteroid therapy in pediatric severe sepsis: Observations from the RESOLVE study. Pediatr Crit Care Med 12:2&ndash. 2011;0:0-0.

581. Lacroix J, Hébert PC, Hutchison JS, et al; TRIPICU Investiga- tors; Canadian Critical Care Trials Group; Pediatric Acute Lung Injury and Sepsis Investigators Network: Transfusion strategies for patients in pediatric intensive care units. N Engl J Med 356:1609&ndash. 2007;0:0-0.

582. Karam O, Tucci M, Ducruet T, et al; Canadian Critical Care Trials Group; PALISI Network: Red blood cell transfusion thresholds in pediatric patients with sepsis. Pediatr Crit Care Med 12:512&ndash. 2011;0:0-0.

583. Church GD, Matthay MA, Liu K, et al: Blood product transfusions and clinical outcomes in pediatric patients with acute lung injury. Pediatr Crit Care Med 10:297&ndash. 2009;0:0-0.

584. López-Herce Cid J, Bustinza Arriortúa A, Alcaraz Romero A, et al: [Treatment of septic shock with continuous plasmafiltration and hemodiafiltration]. An Pediatr (Barc) 59:491&ndash. 2003;0:0-0.

585. Stegmayr BG, Banga R, Berggren L, et al: Plasma exchange as res- cue therapy in multiple organ failure including acute renal failure. Crit Care Med 31:1730&ndash. 2003;0:0-0.

586. El-Nawawy A, Abbassy AA, El-Bordiny M, et al: Evaluation of early detection and management of disseminated intravascular coagulation among Alexandria University pediatric intensive care patients. J Trop Pediatr 50:339&ndash. 2004;0:0-0.

587. Campanelli A, Kaya G, Ozsahin AH, et al: Purpura fulminans in a child as a complication of chickenpox infection. Dermatology (Basel) 208:262&ndash. 2004;0:0-0.

588. Muntean W: Fresh frozen plasma in the pediatric age group and in congenital coagulation factor deficiency. Thromb Res 2002 Suppl 1:S29&ndash. 107;0:0-0.

589. Sánchez Miralles A, Reig Sáenz R, Marco Vera P, et al: [Abnormalities in coagulation and fibrinolysis in septic shock with purpura]. An Esp Pediatr 56:99&ndash. 2002;0:0-0.

590. Hazelzet JA, Risseeuw-Appel IM, Kornelisse RF, et al: Age-related differences in outcome and severity of DIC in children with septic shock and purpura. Thromb Haemost 76:932&ndash. 1996;0:0-0.

591. Churchwell KB, McManus ML, Kent P, et al: Intensive blood and plasma exchange for treatment of coagulopathy in meningococcemia. J Clin Apher 10:171&ndash. 1995;0:0-0.

592. Ala FA, Greaves M, Jones J, et al: Guidelines for the use of fresh fro- zen plasma. British Committee for Standards in Haematology, Working Party of the Blood Transfusion Task Force. Curr Vasc Pharmacol 7:110&ndash. 2009;0:0-0.

593. Meyer B, Hellstern P: Recommendations for the use of therapeutic plasma. Semin Nephrol 28:447&ndash. 2008;0:0-0.

594. Fortenberry JD: Pediatric critical care management of septic shock prior to acute kidney injury and renal replacement therapy. Semin Nephrol 28:447&ndash. 2008;0:0-0.

595. O’Shaughnessy DF, Atterbury C, Bolton Maggs P, et al; British Committee for Standards in Haematology, Blood Transfusion Task Force. Practical guidelines for the clinical use of plasma. Thromb Res 107(Suppl 1):S53&ndash. 2002;0:0-0.

596. Muntean W, Schramm W, Seifried E, Solheim BG: Guideline for the use of fresh-frozen plasma. Medical Directors Advisory Committee, National Blood Transfusion Council. S Afr Med J 88:1344&ndash. 1998;0:0-0.

597. Nguyen TC, Han YY: Plasma exchange therapy for thrombotic micro- angiopathies. Organogenesis 7:28&ndash. 2011;0:0-0.

598. van Deuren M, Brandtzaeg P, van der Meer JW: Update on meningo- coccal disease with emphasis on pathogenesis and clinical management. Clin Microbiol Rev 13:144&ndash. 2000;0:0-0.

599. Scharfman WB, Tillotson JR, Taft EG, et al: PlasOABheresis for meningococcemia with disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 300:1277&ndash. 1979;0:0-0.

600. van Deuren M, Santman FW, van Dalen R, et al: Plasma and whole blood exchange in meningococcal sepsis. Clin Infect Dis 15:424&ndash. 1992;0:0-0.

601. Bjorvatn B, Bjertnaes L, Fadnes HO, et al: Meningococcal septicaemia treated with combined plasOABheresis and leucapheresis or with blood exchange. Br Med J (Clin Res Ed) . 1984;288:0-439.

602. Brandtzaeg P, Sirnes K, Folsland B, et al: PlasOABheresis in the treatment of severe meningococcal or pneumococcal septicaemia with DIC and fibrinolysis. Preliminary data on eight patients. Scand J Clin Lab Invest Suppl 178:53&ndash. 1985;0:0-0.

603. Drapkin MS, Wisch JS, Gelfand JA, et al: PlasOABheresis for fulminant meningococcemia. Pediatr Infect Dis J 8:399&ndash. 1989;0:0-0.

604. Schött U, Björsell-Ostling E: Sonoclot coagulation analysis and plasma exchange in a case of meningococcal septicaemia. Can J Anaesth 42:64&ndash. 1995;0:0-0.

605. Mok Q, Butt W: The outcome of children admitted to intensive care with meningococcal septicaemia. Intensive Care Med 22:259&ndash. 1996;0:0-0.

606. Kumar A, Kanagasundaram NS, Collyns TA, et al: Plasma exchange and haemodiafiltration in fulminant meningococcal sepsis. Nephrol Dial Transplant 13:484&ndash. 1998;0:0-0.

607. Munteanu C, Bloodworth LL, Korn TH: Antithrombin concentrate with plasma exchange in purpura fulminans. Pediatr Crit Care Med 1:84&ndash. 2000;0:0-0.

608. Busund R, Koukline V, Utrobin U, et al: PlasOABheresis in severe sepsis and septic shock: A prospective, randomised, controlled trial. Intensive Care Med 28:1434&ndash. 2002;0:0-0.

609. Randolph AG: Management of acute lung injury and acute respi- ratory distress syndrome in children. Crit Care Med 37:2448&ndash. 2009;0:0-0.

610. Krishnan J, Morrison W: Airway pressure release ventilation: A pediatric case series. Pediatr Pulmonol 42:83&ndash. 2007;0:0-0.

611. Ten IS, Anderson MR: Is high-frequency ventilation more beneficial than low-tidal volume conventional ventilation? Respir Care Clin N Am 2006; 12:437–.     Ten IS, Anderson MR: Is high-frequency ventilation more beneficial than low-tidal volume conventional ventilation? Respir Care Clin N Am 12:437&ndash. 2006;0:0-0.

612. Rotta AT, Steinhorn DM: Is permissive hypercapnia a beneficial strat- egy for pediatric acute lung injury? Respir Care Clin N Am 2006; 12:371–.     Rotta AT, Steinhorn DM: Is permissive hypercapnia a beneficial strat- egy for pediatric acute lung injury? Respir Care Clin N Am 12:371&ndash. 2006;0:0-0.

613. Ben Jaballah N, Khaldi A, Mnif K, et al: High-frequency oscillatory ventilation in pediatric patients with acute respiratory failure. Pediatr Crit Care Med 7:362&ndash. 2006;0:0-0.

614. Kam PC, Cardone D: Propofol infusion syndrome. Anaesthesia 62:690&ndash. 2007;0:0-0.

615. Parke TJ, Stevens JE, Rice AS, et al: Metabolic acidosis and fatal myocardial failure after propofol infusion in children: Five case reports. BMJ 305:613&ndash. 1992;0:0-0.

616. den Brinker M, Hokken-Koelega AC, Hazelzet JA, et al: One single dose of etomidate negatively influences adrenocortical performance for at least 24h in children with meningococcal sepsis. Intensive Care Med 34:163&ndash. 2008;0:0-0.

617. Su F, Hammer GB: Dexmedetomidine: Pediatric pharmacology, clinical uses and safety. Expert Opin Drug Saf 10:55&ndash. 2011;0:0-0.

618. Carcillo JA, Doughty L, Kofos D, et al: Cytochrome P450 mediated-drug metabolism is reduced in children with sepsis-induced multiple organ failure. Intensive Care Med 29:980&ndash. 2003;0:0-0.

619. Branco RG, Garcia PC, Piva JP, et al: Glucose level and risk of mortality in pediatric septic shock. Pediatr Crit Care Med 6:470&ndash. 2005;0:0-0.

620. Faustino EV, Apkon M: Persistent hyperglycemia in critically ill children. J Pediatr 146:30&ndash. 2005;0:0-0.

621. Jeschke MG, Kulp GA, Kraft R, et al: Intensive insulin therapy in severely burned pediatric patients: A prospective randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 182:351&ndash. 2010;0:0-0.

622. Day KM, Haub N, Betts H, et al: Hyperglycemia is associated with morbidity in critically ill children with meningococcal sepsis. Pediatr Crit Care Med 9:636&ndash. 2008;0:0-0.

623. Garcia Branco R, Tasker RC, Ramos Garcia PC, et al: Glycemic control and insulin therapy in sepsis and critical illness. J Pediatr (Rio J) 83(5 Suppl):S128&ndash. 2007;0:0-0.

624. Verhoeven JJ, den Brinker M, Hokken-Koelega AC, et al: Pathophysi- ological aspects of hyperglycemia in children with meningococcal sepsis and septic shock: A prospective, observational cohort study. Crit Care . 2011;15:0-0.

625. Vlasselaers D, Milants I, Desmet L, et al: Intensive insulin therapy for patients in paediatric intensive care: A prospective, randomised controlled study. Lancet 373:547&ndash. 2009;0:0-0.

626. Foland JA, Fortenberry JD, Warshaw BL, et al: Fluid overload before continuous hemofiltration and survival in critically ill children: A retrospective analysis. Crit Care Med 32:1771&ndash. 2004;0:0-0.

627. Santiago MJ, López-Herce J, Urbano J, et al: Clinical course and mortality risk factors in critically ill children requiring continuous renal replacement therapy. Intensive Care Med 36:843&ndash. 2010;0:0-0.

628. Brophy PD: Renal supportive therapy for pediatric acute kidney injury in the setting of multiorgan dysfunction syndrome/sepsis. Semin Nephrol 28:457&ndash. 2008;0:0-0.

629. Krafte-Jacobs B, Sivit CJ, Mejia R, et al: Catheter-related thrombosis in critically ill children: Comparison of catheters with and without heparin bonding. J Pediatr 126:50&ndash. 1995;0:0-0.

630. Pierce CM, Wade A, Mok Q: Heparin-bonded central venous lines reduce thrombotic and infective complications in critically ill children. Intensive Care Med 26:967&ndash. 2000;0:0-0.

631. Chaïbou M, Tucci M, Dugas MA, et al: Clinically significant upper gastrointestinal bleeding acquired in a pediatric intensive care unit: A prospective study. Pediatrics 102(4 Pt 1):933&ndash. 1998;0:0-0.

632. Gauvin F, Dugas MA, Chaïbou M, et al: The impact of clinically sig- nificant upper gastrointestinal bleeding acquired in a pediatric intensive care unit. Pediatr Crit Care Med 2:294&ndash. 2001;0:0-0.

633. Sheridan RL, Yu YM, Prelack K, et al: Maximal parenteral glucose oxidation in hypermetabolic young children: A stable isotope study. JPEN J Parenter Enteral Nutr 22:212&ndash. 1998;0:0-0.